王淑云，窦菲菲，刘丽萍，孙月眉

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)加重呼吸道疾病(NSAIDs-exacerbated respiratory disease，NERD)是一种慢性嗜酸性炎症性呼吸系统疾病，主要发生于哮喘和/或慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者，其症状因为摄入阿司匹林或其他NSAIDs而加重[1]。NERD既往被称为阿司匹林哮喘、阿司匹林三联征、Sater’s综合征。对于该病的诊断，一直是一项具有挑战性的工作。赖氨酸阿司匹林(lysine aspirin，简称赖氨匹林)鼻黏膜激发试验自20世纪90年代开始用于NERD的诊断[2]，方法简便、安全，是口服或吸入阿司匹林激发试验的替代方案，在国外已得到广泛应用，而国内至今未见文献报道。本文报告一例经赖氨匹林鼻黏膜激发试验确诊NERD病例。

1 临床资料

1.1 病史及相关检查

患者，女，53岁，因“反复咳嗽、喘息伴鼻塞、流涕、打喷嚏10年”于门诊就诊。间断吸入“沙美特罗替卡松(舒利迭)50/250 μg”，每年用药1～2盒；针对鼻部症状，自觉“鼻用激素”效果不佳，“孟鲁司特钠”效果好。既往史：曾行颅脑磁共振示全组副鼻窦炎。“嗅觉丧失”4～5年。5～6年前口服“日本EVE止痛片”2片后约30 min出现咳喘、胸闷、憋气及鼻塞、流涕、打喷嚏症状，伴面部潮红、肿胀感，自服“抗组胺药物”后症状逐渐缓解。但后来患者曾因头痛服用国产“布洛芬缓释胶囊”无不良反应。否认食物过敏史。否认哮喘及其他过敏性疾病家族史。

查体：心肺听诊未闻及异常。肺通气功能+支气管舒张试验：小气道功能障碍，支气管舒张试验阴性。呼出气一氧化氮检测(FeNO)33 ppb。过敏原检测(Immuno-CAP系统)：总IgE 117 kU/L， 特异性IgE(phad、d1、d2、MX2、wx5、w22、tx5、ex1)均低于0.35 kU/L。

入院拟诊：1.过敏性鼻炎伴哮喘; 2.NERD？

1.2 赖氨匹林鼻黏膜激发试验方法

1.2.1 试验前准备

知情同意：患者签署药物过敏试验知情同意书。

人员及设施准备：具备相关资质的医师及护理人员等。检查确认抢救药物齐全、抢救设施状态良好。

环境准备：环境温度保持在20～22℃，湿度保持在40%～60%。

试验药物准备：(1)试验药物：将0.9 g注射用赖氨匹林(海南皇隆制药，含阿司匹林500 mg)溶于3.125 mL生理盐水中，制成288 mg/mL的赖氨匹林溶液(每mL含阿司匹林160 mg)。(2)对照试剂：生理盐水。

患者准备：患者日常用药包括舒利迭干粉剂50/250 μg 1吸bid、糠酸莫米松鼻用激素(内舒拿)1喷/鼻qd、孟鲁司特钠(顺尔宁)10 mg qn。本拟让患者停用内舒拿及顺尔宁1周，但患者停药后2 d即开始出现鼻部症状，遂决定在患者用药情况下进行鼻黏膜激发试验。

1.2.2 试验步骤

基础评估：试验前患者在检测环境内等候30 min以适应环境，并检测基础双侧鼻气流量(NR6-2型鼻阻力仪 英国GM INSTRUMENTS)、呼气峰流速(PEF)及肺通气功能。要求患者FEV1%≥70%预计值。

对照液激发试验：用鼻喷雾器向患者右侧鼻腔下鼻甲前端喷入1喷(100 μL)生理盐水，观察患者反应，观察30 min，并监测患者双侧鼻气流量、PEF及肺通气功能，并记录患者症状，如患者出现明显刺激症状(症状评分≥3分)或鼻气流量较基础值减少20%，则考虑鼻腔存在非特异高反应性，试验不宜继续进行。

赖氨匹林激发试验：在排除鼻气道高反应后，将100 μL赖氨匹林溶液(含阿司匹林16 mg)按上述方法喷于患者左侧鼻腔下鼻甲前端，观察患者反应，并监测患者双侧鼻气流量、PEF及肺通气功能，观察至患者出现阳性反应，如无反应，最长观察时间为2 h。

结果判断：根据德国变态反应和临床免疫学会的耳鼻喉科学组推荐的判断标准[3](表1)进行判断，符合以下任何一项即判断鼻黏膜激发试验阳性：(1)在鼻压力150 Pa下，无论有无症状出现，激发侧鼻气流量较基础值减少≥40%;(2)无论鼻气流量如何，激发侧症状评分≥4分；(3)在鼻压力150 Pa 下，激发侧鼻气流量较基础值减少≥20%和症状评分≥3分。

表1 根据德国变态反应和临床免疫学会推荐的鼻激发试验临床参数评分系统

1.3 鼻黏膜激发试验结果

将赖氨匹林溶液喷入患者左侧鼻腔后约1 h患者左侧鼻腔开始出现少量流清涕症状，左侧鼻气流量较基础值下降47.7%(图1B)，但患者并无明显鼻塞等其他不适，征得患者同意后决定继续观察。随后患者开始打喷嚏，观察到1.5 h患者共打喷嚏5次，并出现大量流清涕症状，左侧鼻气流量较基础值下降67.2%(图1C)。鼻黏膜激发试验阳性，终止试验，并予患者鼻用抗组胺药，约0.5 h后患者症状逐渐缓解。激发试验过程中患者无明显鼻外症状，PEF及肺功能均无明显下降。

图 1 赖氨匹林鼻黏膜激发试验前(A)及激发后1 h(B)、1.5 h鼻阻力图(C)

2 讨论

NERD是NSAIDs诱发的超敏反应中的一种特殊类型。目前认为NERD的发病与NSAIDs对环氧合酶-1的抑制作用有关，但并未完全阐明[4]。流行病学调查显示，NERD在一般欧洲人群中约为1.8%，在哮喘人群的患病率为10%～20%[ 5-6]，而哮喘并发鼻息肉、鼻窦炎患者中的患病率估计为25.6%[7]。由此可见，NERD在变态反应科、呼吸科及耳鼻喉科临床工作中并不罕见，尤其是哮喘并发鼻窦炎、鼻息肉患者，更应该警惕NERD的发生。

目前，临床上诊断NERD多基于患者提供的症状及病史，显然这并不完全可靠[8]。文献报道，15%的患者并不知道自己对NSAIDs过敏，只有在进行了激发试验后才了解到这一点[7]。本例患者虽然明确自己有过“日本EVE止痛片”过敏史，却对药品成分不了解，再加上后来口服国产“布洛芬缓释胶囊”并无明显不良反应，因此患者并不认为自己对NSAIDs过敏。基于患者的病史，高度怀疑存在NERD可能，因此为患者行赖氨匹林鼻黏膜激发试验，最终结果阳性，明确了NERD的诊断。

为何本例患者前后都服用止痛药物，后者并未诱发明显不良反应？经查阅“日本EVE止痛片”说明书，发现每2片中含布洛芬200 mg、氧化镁100 mg、丙戊酰脲60 mg、无水咖啡因80 mg，而国产“布洛芬缓释胶囊”一般含布洛芬300 mg。单从布洛芬剂量来看，并不能解释患者出现这一现象的原因。因为研究表明，NERD患者在进行口服激发试验时，症状的出现与症状严重程度均呈剂量依赖性[9]。但值得注意的是，“日本EVE止痛片”为复方制剂，其中所含的咖啡因虽然单独使用时几乎没有镇痛作用[10]，却已被证明能增强非甾体药物的镇痛作用。一项关于咖啡因与阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西汀和布洛芬联合作用的荟萃分析纳入了1万多例患者，结果显示咖啡因(65 mg)使这些镇痛药的综合效力增加了41%，其中咖啡因联合布洛芬治疗口腔手术术后疼痛，可使布洛芬的效力提高140%～180%[11]。这就为上面提出的问题提供了合理性解释，患者所服复方制剂中200 mg的布洛芬在咖啡因联合作用下，可能产生了超过300 mg布洛芬的作用以及不良反应。另外，这这也提醒临床医生在工作中需加强患者教育，NERD患者服用复方制剂时尤其要注意药物成分。研究显示，24%的受访者在被诊断为NERD并指导如何避免服用NSAIDs后仍意外摄入了此类药物，而其中超一半(54%)的受访者是因为不知道自己服用的是NSAIDs[12]。所以，NERD患者如能得到早期、准确诊断，并得到正确的指导和治疗，可避免更多危及生命事件的发生。

目前，NERD的诊断并无可靠的体外试验，只能依靠阿司匹林或其他NSAIDs的激发试验。激发试验分为口服激发、吸入激发、鼻激发、静脉激发4种途径，其中口服激发被认为是诊断NERD的金标准。但口服激发需时长，且易导致严重哮喘发作甚至需重症监护治疗[13]。吸入激发比口服激发安全、用时短，但仍容易诱发哮喘及全身症状[14]。静脉激发只在日本有人施行，但并不比局部给药更快，且也会给患者带来重大的风险[15]。自20世纪90年代，鼻黏膜激发作为替代方案开始被应用于NERD的诊断，尤其适用于怀疑NSAIDs诱发鼻部症状的患者，以及因严重哮喘而不能进行口服或吸入激发的患者[2]。鼻黏膜激发试验在国外已被广泛应用于NERD的诊断[13，16，17-20]，而国内至今未见文献报道。

赖氨匹林鼻黏膜激发试验是一项快速、安全的检查方法。整个过程用时约3～4 h，较口服激发时间明显缩短。其用药部位在鼻腔，鼻黏膜对药物吸收差，很少诱发全身反应或下呼吸道症状。即使试验前FEV1%<70%的患者，鼻黏膜激发后肺功能亦无明显变化[2，16]。所以鼻黏膜激发较口服激发及吸入激发更安全。而NERD患者的哮喘往往更难控制，Bochenek等[21]调查发现，201例NERD患者中45%哮喘未控制。这部分患者往往为口服激发及吸入激发的禁忌证患者，可以选择做鼻黏膜激发试验。

文献总结，赖氨匹林鼻黏膜激发试验诊断NERD的灵敏度为80%～87%，而吸入激发为77%～90%，口服激发为89%～90%[17]。鼻黏膜激发试验的灵敏度并不明显低于吸入激发和口服激发。在哮喘并发鼻窦炎、鼻息肉且有NSAID过敏史的特定患者群中，有94.4%患者鼻黏膜激发试验阳性[9]。也有学者尝试将赖氨匹林剂量从16 mg增加到25 mg，其阳性率从80%增加到95%[19]。所以在排除巨大鼻息肉、鼻中隔穿孔的情况下，鼻黏膜激发可以作为诊断NERD的第一步。但鼻黏膜激发阴性并不能完全排除NERD[2]，再加上口服激发能最大程度地模拟临床实际情况，所以鼻黏膜激发试验阴性患者如病史仍高度怀疑NERD，在患者情况允许时，建议完善口服激发。并且通过鼻黏膜激发检测出大部分阳性患者后，对鼻黏膜激发阴性患者再做口服激发，即使阳性，其全身反应也不会很严重[20]。

指南推荐，鼻黏膜激发试验前需停用相关药物，其中鼻用/口服激素、白三烯调节剂均需要停用1周[3，13]。但本例患者停用鼻用激素、白三烯调节剂2 d即开始出现明显鼻部症状，遂决定在用药情况下为患者行鼻黏膜激发试验，最终结果为阳性。其实，对于激发试验前的药物停用问题，少有研究去检验到底哪些药物可能造成假阴性结果。指南推荐激发试验前停用相关药物是鉴于这些药物可能掩盖用于确定阳性结果的指标和症状。但White等[22]研究指出白三烯受体拮抗剂、口服及吸入激素、长效β受体激动剂在口服激发时能降低下气道反应的风险，但并不会掩盖呼吸系统症状。而针对孟鲁司特钠的研究发现它在口服激发中对改变上气道的反应无效，只对改变下气道的反应部分有效[23]。因此Miller等[20]选择在赖氨匹林鼻黏膜激发前只停用鼻用激素，其他治疗包括白三烯受体拮抗剂均继续使用，且并未发现有导致假阴性结果的情况。本例患者停药后有鼻部症状，就意味着不能进行鼻黏膜激发试验，如果选择危险性更高的吸入激发或口服激发，对患者无疑更不利。而最终在用药情况下行鼻黏膜激发试验也并未掩盖患者鼻部症状及客观指标的出现，且约在1 h左右出现阳性反应，与文献报道的阳性反应出现平均时间43.3 min[18]基本吻合。所以原则上试验前应遵循指南推荐停用可能影响结果的药物，但仍需要根据患者实际情况，权衡利弊，以求让患者最大获益。

综上所述，NERD患者在临床工作中并不少见，这类患者误服NSAIDs可能发生严重到危及生命的过敏反应，所以对疑似NERD患者明确诊断非常有必要。鼻黏膜激发试验是一项快速、安全、有效的检查方法，尤其适用于怀疑NSAIDs诱发鼻部症状的患者，以及因严重哮喘而不能进行口服或吸入激发的患者，可以作为诊断NERD的第一步。