崔爽，王多多，黄璨，李香风，张春燕

抗磷脂综合征(antiphospholipid antibody syndrome,APS)是一种自身免疫性疾病，其特征是与抗磷脂抗体(aPLs)相关的血栓形成和妊娠丢失风险增加[1]。灾难性抗磷脂综合征(catastrophic antiphospholipid antibody syndrome,CAPS)是抗磷脂综合征的一种特殊临床亚型，发生率低，但病情危重，其特征是在短时间内发生多发性血栓，导致多个重要器官功能衰竭，威胁患者生命[2]。Asherson[3]最早于 1992 年对其进行描述，10例抗磷脂抗体阳性患者在短时间内出现血管栓塞和急性多器官功能衰竭，由于坏死组织释放炎症因子，引起全身炎症反应综合征。CAPS患者死亡率高达37%，与系统性红斑狼疮(SLE)相关的CAPS死亡率达47%[4]。对1 000例APS患者平均随访7年发现，仅8例(0.8%)发生了CAPS[5]。CAPS死亡率高、发病率低，给临床诊治带来很大难度，本文基于Web of Science数据库综述CAPS相关文献，对代表人物、研究热点、知识演进进行定量考察和可视化分析，以便广大学者更直观地了解CAPS的研究进展。

1 资料与方法

1.1 文献来源

据“大多数关键文献通常都会集中发表于少数核心期刊”的布莱德福文献离散规律[6]，本研究于2021年3月以 Web of Science 核心合集数据库为检索平台，使用主题词“TS=(catastrophic antiphospholipid syndrome*)OR TS=(CAPS)”，时间跨度为 1992年至2021 年，进行文献检索，将文献导入 Endnote 8X 软件剔除新闻、信件及重复文献，通过阅读文献摘要剔除相同研究重复发表的、与研究无关的文献，检索出有效文献 256篇。

1.2 研究方法

采用 CiteSpace Ⅴ 进行知识图谱分析。 该软件由美国德雷赛尔大学陈超美教授开发，通过可视化手段呈现科学知识的结构、规律和分布，即“科学知识图谱”[7]。 本文通过网络节点类型分析作者、机构合作；通过分析关键词词频、内容获得研究热点；通过关键词共现时区视图及突发性节点分析研究知识演进过程；通过引文空间分析引文数量，提炼高被引文献，并进行进一步分析。

2 结果

2.1 发文量

CAPS研究年度发文量相对平衡(图1)。256篇文章中病例报告156篇(60.9%)，综述54篇(21.1%)，论著46篇(18.0%)。

图1 灾难性抗磷脂综合征研究文献数量折线图

2.2 国家合作网络谱图

共有17个国家参与了CAPS研究，其中发文量排名前5位的分别为美国、西班牙、南非、法国和以色列，发文量分别为62、60、22和16篇，中心度分别为0.12、0.18、0、0和0.1。中国学者发文量仅为2020年发表的3篇(图2)。

图 2 灾难性抗磷脂综合征国家合作网络分布图Fig 2 National cooperation network map of CAPS research

2.3 作者及机构合作网络谱图

西班牙巴塞罗那医疗中心是CAPS研究的核心机构、Cervera R是领先研究者。CAPS死亡率高、发病率低，2000年欧洲抗磷脂抗体论坛(European Forum on Anti-phospholipid Antibodies) 成立了国际 CAPS 队列，也称 CAPS Registry[8]，发文量前10位的研究者以CAPS 队列为平台，发表多篇文章(表1，图3、4)。

表1 灾难性抗磷脂综合征研究发文量排名前 10 名作者和机构分布Table 1 Top 10 authors and institutions in the number of published CAPS research papers

图 3 灾难性抗磷脂综合征作者合作网络分布图Fig 3 Co-authorship network map of CAPS research

图 4 灾难性抗磷脂综合征研究机构合作网络分布图Fig 4 Institutional collaboration network map of CAPS research

2.4 研究热点主题

1992—2021 年 Web of Science数据库收录的256篇文献，共有74个关键词，基于频次排序CAPS研究热点为抗体、分类标准、系统性红斑狼疮、血栓形成、抗心磷脂抗体等；基于中心度排序筛选出的研究热点为抗体、血栓形成、发病机制、指南、国际共识声明，高中心度研究热点表明它们在CAPS研究的知识网络中具有非常重要的中介作用(表2、图 5)。

表2 灾难性抗磷脂综合征研究文献高频次关键词和高中心度关键词Table 2 Top 10 high frequency/ centrality key words of CAPS research

图 5 灾难性抗磷脂综合征研究关键词共线知识图谱

2.5 研究知识演进

CAPS最早由Asherson[3]于1992 年描述。1996年SLE为第一个CAPS研究的突现词，其后关于与CAPS相关的各类发病机制的研究成为热点；2012年利妥昔单抗成为突变关键词，应用生物制剂成为CAPS治疗的新方法(图6)。近10年CAPS灾难性抗磷脂综合征研究热点时区视图显示，血栓性微血管病、利妥昔单抗、血浆置换、CAPS队列、证候描述分析，成为最新的研究热点(图7)。

图 6 灾难性抗磷脂综合征研究突发性关键词

图 7 近10年灾难性抗磷脂综合征研究热点时区视图

3 讨论

可视化分析可直观分析目前CAPS领域的高产作者、研究热点、研究前沿、高频被引用文献，可为我国学者进行相关的研究提供理论依据和研究思路。

3.1 CAPS相关文献全球分布

根据研究结果可知，目前CAPS研究发文量相对平衡，文章类型主要以病例报告为主。在世界范围内，发文量最多的国家是美国，但根据作者和机构合作图谱可知，目前该疾病的核心研究机构为西班牙巴塞罗那临床中心，该机构的多名学者发文量位居全球前10位。该机构学者Cervera R早期与南非开普敦大学Asherson RA有着密切合作。依托于CAPS Registry[8]，各国学者关于CAPS研究不断深入。中国学者在2020年发表了3篇病例报告，分别报告了一例并发皮肤坏死的灾难性抗磷脂综合征患者的伤口护理和全面诊疗[9]；两例CAPS并发脑梗死存活的病例[10]；一例慢性骨髓单核细胞白血病诱发灾难性抗磷脂综合征成功救治的病例[11]。由此可见，我国关于CAPS研究尚处于起步阶段，需要加强国际间交流与合作。

3.2 CAPS相关文献研究热点

关键词的频次可确定一个学科领域的研究热点[12]，关键词出现频次越高，研究的热度越强。 中心度是另一衡量研究热点的指标，与其在关键词网络图中的链接效应正相关；即中心度越高，与其相联系的关键词越多，在网络图中媒介功能越强[13]。 本文通过关键词共现知识图谱，结合高频和高中心度关键词所在文献分析CAPS研究的热点话题。CAPS相关文献研究热点主要集中在四个方面：(1)关于发病机制和分类标准的研究；(2)关于与CAPS密切相关的血栓性微血管病变的研究；(3)关于CAPS最新治疗方法的研究；(4)关于国际 CAPS 队列的相关研究。

关于发病机制和分类标准的研究,许多狼疮抗凝物阳性的临床特征在20世纪60年代早期被记录在案，并有许多“非狼疮患者”也被发表，但直到20世纪80年代抗心磷脂抗体的发现，一种独特的抗磷脂综合征的存在和真正的分支才被确定，从而确定了抗磷脂综合征[14]。而CAPS的发病机制尚不明确，目前认为，CAPS 主要以微血管内血栓形成为特点，在短期内形成血栓风暴及炎症风暴，累及全身脏器[15]。CAPS最具特征性的发现之一是诱因的存在，在50%以上的患者中发现，按顺序或频率，包括感染(49%)、外科手术(17%)、恶性肿瘤(16%)、抗凝停药或国际标准化率低(8%)、妊娠并发症(8%)、药物(5%)，以及系统性红斑狼疮(SLE)的疾病活动性(3%)[16]。2002年第10届国际aPL大会[17]提出了CAPS的初步分类标准，随后进行了验证[18]。

关于与CAPS密切相关的血栓性微血管病变的研究,了解并积极发现CAPS的一些临床和实验室特征对CAPS的诊断具有重要意义。从临床观点看，第一个重要的观点是当患者出现多系统微血管病时应怀疑CAPS诊断，即闭塞性血管疾病，主要影响不同器官的小血管，特别是肺、肾、肝、脑和心脏[2]。血栓性微血管病是一种综合征，包括以局部或弥漫性微血管血栓形成为特征的几种疾病[19]。CAPS的特点是在短时间内出现多处微血管和大血管闭塞，因此，应将其纳入血栓性微血管病的鉴别诊断中[20]。

关于CAPS最新治疗方法的研究,根据第 14 届抗磷脂抗体国际会议的建议， “抗凝+激素+血浆置换和/或静脉注射丙种球蛋白” 三联疗法是CAPS 的治疗首选[21]，并发 SLE 或其他自身免疫性疾病的患者可应用三联疗法联合环磷酰胺，有研究显示环磷酰胺与SLE相关CAPS患者的死亡率降低有关[22]。利妥昔单抗能够降低复发性血栓形成或难治性血小板减少症患者的复发率[23]，对于难治性 CAPS 患者可考虑使用利妥昔单抗(RTX)或依库珠单抗[2]。

关于国际 CAPS 队列的相关研究,2000年欧洲抗磷脂抗体论坛成立国际 CAPS 队列[8]，这是一个基于网络的数据库，旨在提高对该疾病的认识。“CAPS注册表”可在线获取，网址为https://ontocrf.grupocostaisa.com/en/web/caps/home。截至2019年9月，CAPS注册中心共包括547例患者。

综上所述，欧美国家对该疾病研究较多，国内研究较少。我国学者应加强国际间及机构间合作交流，鉴于该疾病具有发病率低、死亡率高的特点，可建立我国CAPS患者队列，对疾病的发病机制及治疗方法进行进一步研究。