雷曙槟，汤蕊

变应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonaryaspergillosis，ABPA)，是机体对烟曲霉气道定植产生的复杂超敏反应，1952年被首次提出[1]。ABPA多发生于哮喘或囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)患者中，在持续性哮喘患者中发病率约为1%～2%[2]。总体来说，ABPA预后良好[3]，但治疗后复发率较高[4]，因此患者的长期随访监测是疾病控制的重要环节，但目前缺乏可靠便捷的监测指标。本研究通过对20例ABPA患者临床随访资料进行分析，探讨病情复发的危险因素，提出将外周血嗜酸性粒细胞水平作为预测ABPA症状复发监测指标的可能性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

对2001年6月至2021年5月在北京协和医院变态反应科门诊由于变应性支气管肺曲霉菌病随访的20例患者的临床数据进行回顾性研究。收集患者随访时白细胞及外周血嗜酸性粒细胞(eosinophils,Eos)水平、血清总IgE水平、当前阶段合并用药评分以及患者自我报告的症状复发，如咽痒、咳嗽、咳痰、喘息、咯血、发热等。

1.2 诊断标准

变应性支气管肺曲霉菌病的临床诊断参考2013年国际人类和动物真菌学会(International Society for Human and Animal Mycology,ISHAM)专家组提出的诊断标准[5]。症状复发以患者自我报告为评判依据。

ISHAM诊断标准如下：

(1)易感因素(必须至少符合一项)：

哮喘

囊性纤维化(CF)

(2)必要标准(两项都必须符合)：

曲霉菌皮肤试验阳性或者可检出抗烟曲霉IgE

血清总IgE浓度升高(通常>1 000 U/mL，但如果患者符合其他所有标准，总IgE<1 000 U/mL也可以接受)

(3)其他标准(必须符合至少两项)：

血清烟曲霉特异性沉淀抗体阳性

影像学示肺部阴影符合ABPA的表现(与ABPA一致的影像特征可能是暂时性的，如实变、结节、轨道征、牙膏/指套征、一过性肺透光度减低；也可能是永久性的，如平行线影和环影、支气管扩张和胸膜肺纤维化)

在未使用糖皮质激素的患者中，总嗜酸性粒细胞计数>500/μL(可以是历史数据)。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行数据分析，正态计量资料以平均数±标准差表示，非正态计量资料以中位数[第一百分位数，第三百分位数]表示，计数资料以百分比表示。采用广义估计方程对患者随访时症状复发的危险因素进行分析，采用自相关模型，应变量为每次随访时患者症状是否复发，由于应变量为分类变量，符合二项分布，故广义估计方程的连接函数选择Logit函数。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

根据研究目的共纳入20例ABPA随访患者，其中男性患者7例(35%)，通过患者门诊复诊形式进行随访。随访患者发病年龄为40.5[30.5,50.3]，发病年龄范围为7～65岁。将患者自我报告症状复发情况并进行血常规检查视为有效随访。共记录有效随访156次，平均有效随访次数为(7.80±4.76)次；所有患者中，有效随访次数最多为18次，最少为1次；中位随访时间为76(10～239)月。20例患者初诊时临床表现及用药见表1。

表1 初诊时患者临床表现及用药(n=20)Table 1 Clinical manifestation and medication administrationat first medical appointment(n=20)

2.2 ABPA治疗后症状复发的危险因素

为探究ABPA临床复发的危险因素，建立了3个广义估计模型。第一个模型仅包括嗜酸性粒细胞绝对值(Eos)，模型2在Eos基础上添加患者性别和年龄，模型3在Eos基础上添加血清总IgE水平及药物治疗情况，结果显示患者Eos水平在3个模型中均为显著影响因子(表2)，为ABPA临床复发的独立危险因素。

表2 ABPA治疗后症状复发的危险因素Table 2 Risk factors of ABPA recurrence after treatment

比较16例患者有ABPA临床表现和无ABPA临床表现时的Eos水平，发现患者有ABPA复发症状时的Eos水平明显增高(图1)。以嗜酸性粒细胞水平为单一监测指标对ABPA复发的ROC曲线表明，虽然Eos是ABPA复发的独立危险因素，但其作为单一指标对复发的提示作用有限(AUC=0.697)(图2)。当患者总IgE与Eos较基线值增长分别大于380 kU/L及0.325×109/L时标记为高危，前者为血清总IgE正常值高限，后者为ROC曲线Youden指数最大时对应Eos上升值。则高危患者与ABPA复发显著相关(表3)。

图 1 患者有症状复发及无症状复发时嗜酸性粒细胞水平Fig 1 Level of eosinophils of patients with and without recurrenceEos:嗜酸性粒细胞绝对值

图 2 Eos对随诊症状复发的ROC曲线Fig 2 ROC curve of Eos and symptom recurrenceEos:嗜酸性粒细胞绝对值

表3 患者高危标记对ABPA症状复发的预测作用Table 3 Predictive effect of high-risk definition for ABPA recurrence

3 讨论

本研究通过3个广义估计模型，提出Eos对ABPA症状复发具有预测价值，可联合血清总IgE作为ABPA症状复发的监测指标。

目前对于ABPA，尚未完全明确其自然病程及复发情况[6]，但对ABPA患者的长期随访结果显示ABPA患者的复发率较高[4]，约20%左右的患者在治疗过程中会复发[7]。因此，治疗过程中及病情稳定后均需要对患者进行长期随访监测。目前常用的监测指标为血清总IgE[8]，血清总IgE被认为是体现激素治疗敏感性的指标之一[9]。有研究表明，在12例总IgE超过500 kU/L且被诊断为ABPA的CF患者中，11例激素治疗后临床症状缓解，且血清总IgE下降明显(血清总IgE治疗后较基线平均下降61.4%)[10]。通常情况下，血清总IgE在激素治疗6周后较基线下降约40%[11]，8周后较基线下降50%[12]。血清总IgE可用于预测ABPA复发，有研究表明ABPA复发时血清总IgE较治疗后病情平稳时上升89.5%[12]。血清总IgE升高至2倍通常提示ABPA发作[7]。此外，由于ABPA常发生于CF患者中，故对暂无ABPA症状或不符合ABPA诊断标准的CF患者也应定期监测，有研究提出将500 kU/L作为CF患者进行ABPA筛查的临界值[13]。然而，近年来有文献报道，在多因素分析中，激素治疗6周后血清总IgE下降水平对临床预后没有提示作用[11]；在东亚人群中ABPA患者血清总IgE与对照组差异无显著性，但这可能与样本量不足有关[14]。目前已有文献指出不应将血清总IgE作为监测ABPA复发的唯一指标[15]。多因素研究统计结果也表明ABPA患者门诊随访时的血清总IgE水平对症状复发无预测作用(表2)。因此，虽然已证明血清总IgE在激素治疗后可显著下降，但下降水平与临床预后的联系以及血清总IgE对ABPA复发的预测意义仍需进一步探究。

除血清总IgE外，目前关于ABPA复发监测指标的研究较少。有研究发现，烟曲霉特异性IgG单一指标对于诊断ABPA具有较高的准确度(敏感度89%，特异度100%)，但其在临床症状缓解后仍处于较高水平[12]，与疾病活动度不相关[7]，故对ABPA复发预测意义有限。

肺功能和胸部CT也可作为随访观察的指标[3]。但各种呼吸系统疾病均可导致肺功能及胸部CT异常，故检查特异性低，且与血清总IgE相比，便捷性不高，不适合作为长期监测指标。

本研究以广义估计方程为基础，提出将Eos作为预测ABPA复发的监测指标。与血清总IgE相比，Eos具有廉价便捷的优势，方便患者及时随访监测。研究表明，ABPA患者Eos水平通常增高[16-17]，且治疗后Eos水平有所下降[18]。然而，尽管广义回归模型证实了Eos绝对值对预测ABPA复发的提示作用，受试者操作特征曲线(ROC)结果表明Eos或总IgE都不能作为判断ABPA复发的单一监测指标(Eos AUC=0.697；总IgE AUC=0.667)。但综合考虑患者Eos及血清总IgE水平，若患者两项指标均升高，则提示ABPA症状可能复发。

综上，本研究首次指出外周血Eos对ABPA症状复发有一定预测作用，提出在ABPA监测中，除了目前广泛使用的血清总IgE外，还应综合考虑Eos等指标，以提高对ABPA早期复发的识别率。

致谢:感谢文昭明教授对患者收集、文章思路设计的指导和帮助！