胡水平，景翠翠，刘志杰

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 733000；2.解放军联勤保障部队第940 医院，甘肃 兰州 733000；3.甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 733000)

0 引言

黑色素细胞是起源于外胚层胚胎神经嵴的弥散神经内分泌细胞[1]。黑色素族系细胞的改变会导致许多不同的人类疾病，包括神经病变、皮肤色素沉着障碍、视力和听力丧失以及黑色素瘤[2]。黑色素瘤是来源于皮肤黑色素细胞的常见恶性肿瘤，其具有增长快、治愈率低等特点，是最致命的皮肤癌之一[3]。与皮肤黑色素瘤不同，大多数粘膜黑色素肿瘤不同于皮肤黑色素瘤，皮肤黑色素瘤起源于皮肤，由位于粘膜上皮的黑色素细胞发展而来。女性生殖道恶性黑色素瘤属于粘膜黑色素瘤是罕见的肿瘤，占女性生殖道恶性肿瘤的比例不足1%[4]。但女性生殖道黑色素瘤的临床行为和生物学表现与皮肤黑色素瘤不同，其预后也比皮肤黑色素瘤差，5 年生存率约10%[5]。这可能与女性生殖道肿瘤较隐匿以及生殖道丰富的血供和淋巴供应有关，导致出现临床症状时已处于较晚期、肿瘤已播散和转移。

自1887 年报道了第一例原发性阴道恶性黑色素瘤以来，现代文献记录了全球不足千例女性生殖道恶性黑色素瘤。在女性生殖道黑色素瘤中，外阴黑色素瘤约占76.7%，阴道黑色素瘤约占19.8%，子宫颈黑色素瘤最少见[6]。女性生殖道恶性黑色素瘤多见于65～75 岁，最常见的症状是外阴肿块或溃疡。目前，女性生殖道黑色素瘤发病原因不明确，国内外均无系统的诊治指南，临床上诊疗方法仍参考皮肤黑色素瘤及妇科肿瘤的治疗方式[7]。

1 手术治疗

手术俨然是女性生殖道黑色素瘤的主要治疗方法。肿瘤部位不同手术方式不同。据文献报道[8]，外阴黑色素瘤手术方式目前参照皮肤黑色素瘤的手术方式类：对于肿瘤局限于外阴的浸润深度≤1.0mm 且无淋巴结转移的外阴黑色素瘤，可行外阴扩大切除术，手术切缘应在肿瘤边缘外0.5～1.0cm处；对于肿瘤局限于外阴浸润深度＞1.0mm 且无淋巴结转移及其以上的外阴恶性黑色素瘤，可行广泛切除术，手术切缘距肿瘤边缘外≥2cm，内切缘至少1cm，且外阴的皮肤黏膜和皮下组织一并切除；除局限在外阴且未侵犯会阴外的外阴恶性黑色素瘤都须行腹股沟淋巴结清除术。对于浸润深度＞1.0mm 且无局部或远处的外阴恶性黑色素瘤，有学者[9]建议行前哨淋巴结活检。

对于阴道恶性黑色素瘤手术仍然是首选的治疗方法。Puri 等对阴道恶性黑色素瘤患者进行的一项队列研究结果显示接受手术治疗后的该类患者生存期明显长于未接受任何治疗的患者[10]。阴道恶性黑色素瘤主要有根治性阴道切除术和局部性阴道切除术。复旦大学夏玲芳教授团队曾报道，在保证足够安全切缘的情况下，阴道恶性黑色素瘤局部切除与根治性手术的预后没有显著差异[11]。一些研究建议，对于不能确定肿瘤侵袭范围的阴道恶性黑色素瘤，可行根治性切除术或术后辅助放疗。在一项涉及37 名早期阴道恶性黑色素瘤患者的回顾性研究中[12]，25 名患者接受了根治性切除术，8 名患者接受了局部切除术，4 名患者接受了放疗和/或化疗。结果显示，89%的患者复发，22%的患者局部复发，且大多数复发是远处转移和多灶性复发，表明复发并不主要依赖于不充分的手术切除。但在他们的研究中出乎意料的是，在根治性切除术后进行辅助放疗可降低局部复发率。

宫颈恶性黑色素瘤手术治疗主要参照宫颈癌。宫颈黑色素瘤的临床效果较差。据观察，该宫颈恶性黑色素瘤患者的5 年总生存率约为10%，87.5%的患者在诊断后3 年内死亡[12]。早期肿瘤常选择根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结清扫术，且建议手术切缘至少距肿瘤边缘2cm；晚期肿瘤则常选择盆腔放疗或盆腔廓清术[13]。Heppt 等[14]回顾性分析了德国444 例粘膜恶性黑色素瘤的患者(其中130 例女性生殖道恶性黑色素瘤)后发现，肿瘤切除情况是粘膜恶性黑色素瘤预后的独立危险因素。

2 放疗

放疗是局部晚期恶性肿瘤的主要治疗方法。术前放疗可缩小肿瘤体积，使手术成为可能，但放疗对粘膜黑色素瘤的有效性比皮肤黑色素瘤差[15]。对于外阴恶性黑色素瘤发生腹股沟淋巴结转移的患者，可根据阳性淋巴结数目、肢体单或双侧及转移类型进行术后放疗[16]。上述已提及根治性肿瘤切除术+盆腔放疗是治疗阴道黑色素瘤的有效方法[17]，因为此种联合治疗可以降低阴道恶性黑色素瘤的局部复发率。对肿瘤侵犯阴道下1/3 的患者，放射野应包括腹股沟淋巴结；阴道上2/3 者应包括盆腔淋巴结在内进行放射治疗[16]。Petru 等[18]对原发性阴道黑色素瘤的研究显示，在给予一定剂量的放射性治疗后，肿瘤直径＜3cm 的外阴恶性黑色素瘤患者的生存期明显改善。Pusceddu 等[19]对原发性宫颈恶性黑色素瘤的研究显示，部分患者在接受盆腔放疗后预后和生存期较行根治性手术治疗的患者差。

目前，碳离子放射治疗作为一种新型治疗方式已被用来治疗妇科恶性黑色素瘤。一项关于23 例晚期外阴、阴道或宫颈恶性黑色素瘤患者接受碳离子放射治疗的研究报告显示[20]，碳离子放射治疗在以上3 种类型女性生殖道恶性黑色素瘤的治疗在患者肿瘤局部转移控制(49.9%)和总生存期(53%)上与根治性手术近似，而且没有一例患者出现严重不良反应和毒副反应。Karasawa[21]和Murata[22]等在他们的研究报道中都建议将碳离子放射治疗作为妇科恶性黑色素瘤根治术的替代方法，但临床上还需要更多的研究来验证碳离子放射的有效性。

3 分子靶向治疗

恶性黑色素瘤是最早使用分子靶向治疗的恶性肿瘤，这种治疗方式被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network NCCN)指南推荐用于手术不可切除恶性黑色素瘤的首选治疗方案[23]。与皮肤黑色素瘤相比，粘膜恶性黑色素瘤主要表现为c-KIT 或NRAS 突变[24]，其突变导致MAPK 和PI3K/AKT 信号通路的异常信号，正是晚期或转移性粘膜恶性黑素瘤患者分子治疗的潜在靶点[25]。在2 项女性生殖道转移性黑色素瘤的3 期研究结果显示[25][26]，伊马替尼对携带c-KIT 突变的粘膜黑色素瘤患者的联合缓解率为42%。我国一项II 期临床试验[27]对60 例Ⅲ期女性生殖道恶性黑色素瘤患者在术后接受不进一步治疗或大剂量IFN-α，或替莫唑胺+顺铂。结果显示，与接受大剂量IFN-α或单纯手术治疗的患者相比，接受辅助化疗的患者无病生存率和总生存期更长，毒副反应也在患者的耐受范围内。维莫非尼是一种突变BRAF 激酶抑制剂。在一项比较维莫非尼和达卡巴嗪的3 期试验中[28]，维莫非尼降低了63%的死亡风险，降低了74%的肿瘤进展风险。在一项多中心III 期试验中[29]，402 名晚期NRAS 突变黑色素瘤患者被纳入研究，随机分为贝美替尼(MEK 抑制剂)治疗组和达卡巴嗪治疗组。结果显示，贝美替尼组中位无进展生存期为2.8 个月，达卡巴嗪组为1.8 个月，表明贝美替尼为NRAS 突变黑色素瘤患者提供了一种新的治疗方法。此外，BRAF V600E 或V60-0K 突变的转移性黑色素瘤患者在联合使用BRAF 和MEK 抑制剂治疗时，患者无进展生存期(19%)和总生存期延长(34%)[30]。

4 免疫治疗

免疫药物(如尼鲁单抗、伊匹单抗) 治疗晚期粘膜黑色素瘤已获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration FDA)批准，但对女性生殖道恶性黑色素瘤的应用案例报道较少。Weber 等[31]在化疗初治转移性恶性黑色素瘤患者中报道了，尼罗单抗(抗pd-1 单克隆抗体)+阿西替尼(血管内皮growth 因子受体抑制剂)对肿瘤的总缓解率为48.3%(14/29)，中位疾病无进展期为7.5 个月，但这却不能证明免疫药物在患者的组间差异。在一项法国多中心回顾性研究中[32]，229 例转移性粘膜黑色素瘤患者分别接受了免疫治疗或化疗；免疫治疗组有效率为11.9%、中位生存期为15.97 个月，化疗的中位生存期为8.82 个月，免疫治疗组的总生存期也较化疗组延长。结果表明，免疫治疗可以显著提高转移性粘膜黑色素瘤患者的总生存期。

在一项11 例外阴或阴道恶性黑色素瘤患者的回顾性研究中[33]，作者采用多种免疫药物化疗方案，包括单药达卡巴嗪、顺铂、干扰素-α、白细胞介素-2 以及这些药物的联合治疗，结果显示只有36%的患者反应肿瘤良好，总生存率仅为10 个月。Frumovitz 等[34]回顾性研究31 例阴道黑色素瘤患者(手术治疗22 例；免疫治疗19 例)，研究显示，接受手术后再接受免疫治疗的患者平均生存期较长，5 年平均生存期为47%，明显高于单纯接受手术的患者的29%。在一项关于女性生殖道晚期黑色素瘤患者的试验中，尼鲁单抗-伊匹单抗组的5 年总生存率为52%，尼鲁单抗组为44%，伊匹单抗组为26%[35]。

5 展望

女性生殖道恶性黑色素瘤的分期系统尚未完全建立，目前主要根据原发部位采用不同的分期系统。而且世界上专门针对女性生殖道恶性黑素瘤的临床试验还很缺乏。目前对于女性生殖道恶性肿瘤患者的管理还是基于相关癌症管理的一般原则，经验来自回顾性系列研究和个案病例报告。女性生殖道黑色素瘤是非常罕见的，而且预后很差。手术仍然是治疗的主要选择，而且手术切除癌灶对早期患者生存期的延长有显著效果。放化疗是中晚期患者的主要治疗方法，但在延长患者无病生存期和生存期上效果并不显著。也有研究者报道，根治性手术联合放疗可以提高阴道黑色素瘤患者的生存率，但这只是给予少数案例。新型碳离子放射治疗的出现似乎给生殖道恶性黑色素瘤患者带来了希望，在肿瘤局部控制和患者生存期效果显著，二期患者副反应较少。

近年来，对粘膜黑素瘤分子生物学认识的进展导致了靶向药物和免疫药物的临床试验的发展。对于晚期和复发性疾病，分子靶向和免疫治疗全身是一种选择，但目前还没有对晚期生殖道恶性黑色素瘤患者进行系统性治疗的随机临床试验，而且目前这种研究也非常少，需要妇科肿瘤学家、医学肿瘤学家、研究人员和治疗黑色素瘤的医生之间的强大合作，要开展这样的研究可能非常具有挑战性。对于女性生殖恶性黑色素瘤患者治疗，还处于一个摸索的阶段，临床上还是以个体化治疗为主，在控制患者疾病进展的同时，积极地探索延长患者生存的治疗方法也至关重要。