褚娜，刘晓明

(1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063000；2.唐山市工人医院全科医疗科二，河北 唐山 063000)

0 引言

服药依从性通常是指患者是否按处方服药，以及他们是否坚持服用[1]。使用β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、他汀类药物、抗血小板药物是心血管疾病二级预防的有效手段，然而患者服药依从性普遍不乐观，达50%左右。研究表明只有45%的患者在一周内随访时坚持服用处方药物，在心肌梗死后第3 个月时进一步降低到19%[2]。在我国急性心肌梗死后出院的患者服药依从率为52.9%[3]。服药依从性也成为了冠心病患者远期预后的重要影响因素，与不坚持治疗相比，完全坚持治的患者再住院率显著降低，以及不良心脏事件的发生风险也降低了25%[4]。服药行为复杂，涉及患者、临床医生和卫生系统因素，多重原因使不坚持治疗成为一个具有挑战性的问题。已有大量的临床试验研究提出了提高依从性的方案，本文对这些干预进行归纳总结，同时重点更新目前研究针对各个干预措施的有效性评价。有效性的评价是指干预措施在提高患者服药依从性的同时是否使血压和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)等临床结果也得到了改善。

1 评估服药依从性的方法

通过什么方法来评估药物治疗的依从性？目前尚缺乏对“金标准”方法的共识，最常用的评估依从性的方法包括智能技术、药房数据和患者自我报告。

1.1 智能技术

智能技术包括应用已久的电子检测器和随着科学技术的发展，各种穿戴设备及可摄取的传感器。电子监测器通过检测并记录药瓶的开度来测量依从性，研究表明，电子药物监测器可以准确地测量药瓶的开度，因此可以推测药物的摄入情况[5]。一项研究通过一个由可降解、可摄取的传感器组成的系统，用于直接测量患者的药物摄取情况。该综合系统在患者中具有良好的耐受性。由于它能够提供患者持续服药的情况，因此在评估服药依从性方面也具有很大的价值[6]。目前各种可穿戴设备也被用来评估服药依从性[7,8]。

1.2 药房数据

部分研究使用了药房数据来确定没有开处方或重新配药的患者。最常见的是，研究将非依从性患者定义为那些在两周内未按最初的处方配药，或在一年内配药少于80%的患者[9-11]。

1.3 自我报告

自我报告是衡量依从性的一种实用方法，因为成本低，而且很容易在临床工作中实现。自我报告的形式有：问卷调查、书写服药日记、电话访谈和现场访谈等。问卷调查的方式应用最为广泛。其中验证有效的Morisky 药物依从性量表(MMAS)被用作评估依从性的主要方法。部分研究使用与MMAS 相似的有效问卷，或者自制问卷。自我报告的缺点是所有服药信息均源于患者的自主汇报，比较主观地反映患者的服药依从性[12-15]。

如何选择合适的方式评估依从性，在目前的临床研究中尚未达成共识。欧洲患者依从性、依从性和持续性协会(ESPACOMP)将药物治疗分为三个主要阶段：开始、实施和持续性[16]。有了这个概念框架，人们可能会假设，与其寻找评估不依从的单一方法，还不如使用不同的方法来衡量服药行为的这些不同方面。一项研究通过电子邮件的方式对30 名多学科的相关专家进行了调查。对药物不依从行为达成了共识：未按初始处方服药和未首次服药(非起始用药)；误服、漏服、在错误的时间服用、额外剂量、后续补药(执行不当)；尽早停止用药(非持续性)。将以下测量方法达成了共识：自我报告、药房数据、药丸计数、智能技术和直接观察。直接观察法是指通过测定血、尿中药物、代谢产物浓度，可以了解患者的服药情况。自我报告问卷被认为是评估服药依从性的最适合的方式。智能技术被认为是测量丢失剂量、服用额外剂量和在错误时间服用剂量的最佳方法。药房数据被认为是未按初始处方服药和未首次服药及尽早停止用药的最佳方法。直接观察被认为是测量给药不当的最佳方法。合适的和最优的度量方法因不遵守行为的不同而不同。研究者应该选择最适合于评估他们研究中目标行为的测量方法[17]。无论如何定义服药依从行为，自我报告的问卷方式被认为最具有实践意义，而其他方式在实际应用和推广的过程中受到阻碍。虽然自我报告的依从性受主观性影响，但是最近的一项研究表明自我报告的依从性总体上接近于电子监测设备，平均差异仅为9.2%[18]。同时自我报告在了解患者不依从性的影响因素方面体现了其优势，尤其是在需要制定干预策略时。值得注意的是，最近的研究发明了一项综合量表，服药依从原因量表(MAR-Scale)，用于测量服药依从性的两个方面：依从性的程度或频率以及不依从性的原因。该量表的实施在制定提高服药依从性干预策略体现了其优势[19]。

2 提高服药依从性

2.1 影响因素

服药行为复杂，涉及患者、临床医生和卫生系统因素。影响依从性的患者因素包括缺乏参与治疗决策过程、缺乏健康知识、个人和社区对药物疗效的信念，以及担心药物的副作用等[20,21]。临床医师因素包括：复杂和多药方案的处方、缺乏和患者的有效沟通，未能认识到不依从[22,23]。卫生系统因素包括医保覆盖情况等[24]。

2.2 提高服药依从性的方法

2.2.1 患者教育

Zhao 等人的研究发现，虽然冠心病患者大多对自己的药物方案了解不足，但约95%的患者表示有兴趣通过教育活动了解更多关于药物的知识[25]。护理人员对急性心肌梗死PCI 术后的住院及已经出院的患者开展专题讲座、患者现身说法、家庭随访、发放宣传资料等方法进行健康教育，使患者的服药依从性得到了显著改善[26,27]。发送教育性的邮件和小册子也使患者的服药依从性得到了改善[28]。值得注意的是，Ho PM 等人的研究表明，虽然通过对患者进行多方面的教育服药依从性得到了改善，但没有改善BP 和LDL-C 水平。因此在在该方案更广泛的传播之前，需要了解这种改进对临床结果的影响[29]。

2.2.2 复方制剂

一种固定剂量的降压、降胆固醇和抗血小板治疗组合为单一片剂(polypill)，已被提议作为减少全球动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)负担的一种策略。Bahiru E 等人的研究表明，服用polypill 的依从性有明显改善，但对临床结果包括血压和胆固醇的改善，其证据还不明确[30]。这与Castellano JM 等人的研究结果一致[31]。然而，最近的研究已经证实了polypill 制剂的有效性和安全性。Roshandel Gholamreza 等人把来自伊朗年纪在40-75 岁的50045 名参与者，随机分为干预组和对照组。干预组服用polypill 制剂1 片每日一次。polypill 制剂的成分为氢氯噻嗪12·5 毫克，阿司匹林81 毫克，阿托伐他汀20 毫克，依那普利5 毫克，如在随访中参与者出现咳嗽，则使用另一种polypill 制剂，包括缬沙坦40 毫克，而不是依那普利5 毫克。对照组实施健康生活方式的教育培训——如低盐、低脂、低糖饮食、运动、体重控制等。然后进行了60 个月的随访。结果表明使用polypill 制剂可使无心血管疾病史(一级预防)的患者发生主要心血管事件的风险降低约40%，而有心血管疾病史的患者发生主要心血管事件的风险降低20%(二级预防)。主要心血管事件的发生，包括急性冠状动脉综合征住院、致死性心肌梗死、猝死、心力衰竭、冠状动脉血管重建、非致死性和致死性中风等。药物依从性也得到了提高，同时血脂也得到了改善，然而降压作用不显著，这可能与降压药剂量小有关。复方制剂战略可被视为控制心血管疾病的另一个有效组成部分，特别是在中低收入国家[32]。

2.2.3 服药提醒-短信、电话

最近的几项研究调查了电话随访对药物依从性的影响。在瑞典的一项随机试验中，冠心病患者在出院后1 个月和12个月接受护士主导的电话随访，其LDL-C 水平比在常规护理组中的降低更大[33]。在加拿大，护士于患者出院后7 天、1 个月、6 个月、9 个月进行电话随访，接受电话随访的患者，坚持服药的比例几乎是常规护理组的两倍[34]。越来越多的患者可能更喜欢发短信，而不是传统的打电话。因此，自2013 年以来，已经开展了大量与发短信方法相关的试验，以促进冠心病患者的依从性。一项对16 项短信提醒试验的荟萃分析中，手机短信大约使坚持服药的几率增加一倍。虽然这些结果很有希望，但考虑到试验持续时间很短，并且评估依从性的方法以自我报告为主，因此可能高估了试验结果[35]。Cochrane 等人也表明发短信对服药依从性潜在有益，然而这些依从性的改善是否与临床有意义的疗效相关尚不清楚。需要更多高质量的试验研究去验证[36]。通过短信、电话提高服药依从性具有经济、实用、易于推广的优势，因此现在已经有大量临床试验正在进行，评估提高服药依从性的同时，更重要的是对包括血压、胆固醇等临床结果的的影响[37]。

2.2.4 激励方案

通过金钱激励对服药行为的影响进行了测试，Volpp 等人随机抽取了337 名患者，他们每个月接受8 美元的药物治疗，然而药物依从性和血压方面与常规护理组相比并没有显著差异[38]。免费发放药物的激励方案也可能有效。Choudhry 等人随机选择了5855 名急性心肌梗死住院后出院的患者，干预组患者出院不需要付费，对照组全额支付。两组药物依从率分别为44%、39%[39]。这些试验表明，财政激励有可能提高依从性。这种方法提高依从性的可行性和可扩展性是一个障碍，大多数临床医生和卫生系统将没有资源来提供显著的激励来提高依从性。

2.2.5 药剂师

药剂师主导的在提高患者服药依从性方面已经得到了证实，主要通过出院药物咨询、患者教育、电话随访、药剂师与患者的初级保健临床医生合作护理等多面干预，增加了冠心病患者出院后一年服药方案的依从性。但没有改善BP 和LDL-C 水平[23]。同样在一项荟萃分析中，在12 项研究中，有4 项由药剂师提供的干预措施显著改善了药物依从性。然而，这些并没有转化为冠心病患者的再入院率、住院率、死亡率的显著改善[40]。但是，也有研究表明，药剂师可以改善主要心血管疾病危险因素，如高血压、血脂异常、吸烟和糖化血红蛋白升高等[41]。在这些研究中，我们得出药剂师在冠心病患者服药依从性方面发挥了有益的作用，但对临床结果的改善还是不确定的。

2.2.6 社区医生干预

现在人们开始认识到社区卫生工作者在加强二级预防策略方面的价值。一项在印度14 家医院进行的研究让急性心肌梗死(ACS)后出院的患者通过日记的形式记录用药名称、用药目的，如何服用，常见的副作用，以及类似日历的VITA 工具，供患者标记他们在该月服用每种药物的时间。然后在一年内的6 次随访中把这些信息回馈给社区医生。值得注意的是，随访过程中，社区医生确定了与药物依从有关的障碍，并帮助患者找到可接受的策略来克服这些障碍，这些障碍包括缺乏知识、药物成本、副作用和不充分的家庭支持。克服这些障碍的相应策略包括教育患者药物的好处，考虑使用更便宜的(如仿制药)替代品。指导患者了解潜在的副作用和解决方案，例如饭后服用阿司匹林治疗胃炎，或用血管紧张素转换酶抑制剂替代血管紧张素受体阻滞剂治疗干咳，并让家属参与。结果表明，社区卫生工作者领导的干预改善了循证药物的依从性和生活方式，导致收缩压、体重、BMI 和吸烟的显著降低[42]。

3 小结及展望

评估依从性方法的选择，自我报告可能是最实用的。上述6 中提高药物依从性的干预措施，对于依从性的提高都有一定益处，但是还要考虑干预措施实施的可行性、可扩展性以及对临床结果的影响。激励方式的干预无法推广，虽然患者教育、电话短信提醒以及药剂师主导的干预是可用的，可行的，病人普遍接受的，但是需要大量的时间和额外的卫生保健人员来提供个性化和重复的教育。同时以上四种干预措施对临床结果的影响并不清楚。但是复方制剂和社区医生主导的干预不仅具有实践意义而且对临床结果的改善已经得到了证实。一项荟萃分析纳入了17 个临床试验，这些试验旨在评估改善二级预防药物依从性的干预措施的效果。得出对依从性和一种或多种临床结果都有影的干预措施包括短信服务提醒、以社区卫生工作者为基础的干预和固定剂量的联合干预[43]。但是其他研究表明短信服务提醒对临床结果的影响是不确定的[36]。

综上所述，复方制剂和社区医生主导的干预，在提高了冠心病患者服药依从性的同时也使血压和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)等临床结果也得到了改善。因此这两种方案具有可推广性、可实践性，尤其是在中低收入国家。但是，影响患者服药依从性的因素复杂，提高依从性的方案不能只是单一的某一种，未来还需要更多的临床试验提出多途径、多学科相互配合的方法。