王金香，边忠政

(山东大学齐鲁医院(青岛)呼吸内科，山东 青岛 250012)

0 引言

变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是机体对寄生于支气管内曲霉菌产生的变态反应性炎症[2]，主要发生在肺免疫反应失调的人群，特别是囊性纤维化和哮喘患者[3]。ABPA 早期有效治疗可防止疾病进展到不可逆转的支气管扩张、肺纤维化，甚至死亡[4]。目前ABPA 的治疗方式包括系统激素和辅助抗真菌治疗，然而仍有部分患者通过以上治疗不能有效改善临床症状或不能耐受长期激素治疗带来的副作用。国外奥马珠单抗治疗ABPA 已有多篇文献报道，我们通过复习文献总结阐述奥马珠单抗治疗ABPA 的研究进展。

1 ABPA 的诊断

ABPA 典型的临床表现为反复发作性喘息、咳嗽、咳痰、发热、咯血、胸痛，复发和缓解交替出现，急性发作时肺部可闻及哮鸣音，局部可闻及湿性啰音。影像学特点包括肺内浸润影、中心支气管扩张、高密度黏液栓、肺不张，肺内浸润影常见于上中肺野，也可累及中下叶，具有暂时性、游走性、复发性及多态性特点。实验室检查以嗜酸性粒细胞增多、总IgE 和烟曲霉特异性IgE 升高等。诊断主要依据2008 年美国感染学会(IDSA)[5]制定的曲霉病诊治指南中的7 条主要标准：(1)发作性哮喘；(2)外周血嗜酸性粒细胞增多；(3)血清总IgE 水平升高；(4)游走性或固定性肺部浸润阴影；(5)曲霉抗原皮内试验呈速发阳性反应；(6)血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；(7)中心型支气管扩张。根据有无中心支气管扩张，将ABPA 分为两种类型：变应性支气管肺曲霉病-血清阳性型(ABPA-S)与变应性支气管肺曲霉病中心支气管扩张型(ABPA-CB)，ABPA-S 符合1-6 项诊断标准，ABPA-CB 符合1-7 项诊断标准。

2 APBA 的流行病学

ABPA 在普通人群中发病率目前尚无相关的文献报道，目前患病率的研究多在支气管哮喘人群中进行。Denning 等[6]人通过流行病学研究指出ABPA 在成人支气管哮喘患者中的发病例约为2.5%，大约估算了世界上1.93 亿成年支气管哮喘人群中 ABPA 患者为 480 万。马艳良等人[7]为了解我国支气管哮喘患者中ABPA 的患病率，选择了在2010 年 3 月至9 月期间就诊于北京大学人民医院门诊的非吸烟成年支气管哮喘患者 200 例，行皮肤点刺试验、血清总IgE 水平测定及外周血嗜酸性粒细胞计数等多项ABPA 相关检查。结果发现，所调查的患者中有5 例被诊断为ABPA，ABPA 患者占支气管哮喘总人数的2.5%，该研究表明，ABPA 在我国并非罕见病，其患病率长期被严重低估。

3 ABPA 的病理

ABPA 的主要病理学特征[8]为非干酪样肉芽肿、嗜酸性粒细胞性肺炎和中心型支气管扩张。支气管内有大量稠厚的黏液和纤维，管腔内见曲霉菌丝，未见菌丝侵入气道壁及肺组织。痰液中可见棕色黏液栓为 ABPA 的重要特征，若治疗不及时，该病可恶化引起中心型支气管扩张，最终导致肺间质纤维化。

4 ABPA 的免疫机制

IgE 在正常人血清中含量极少，但在过敏性疾病的患者血清中可明显升高，IgE 与效应细胞上的高亲和力受体结合是发生I 型变态反应的关键步骤[9]。当过敏原侵入机体时，经抗原提呈细胞获取信息促使T 辅助细胞由Th0 向Th2 细胞分化，并由Th2 细胞分泌IL-4、IL-13 辅助B 淋巴细胞诱导抗体向IgE 转化[10]。

变应性支气管肺曲霉病(ABPA)主要是由CD4+辅助性T细胞2(helper T cell2，Th2)介导的免疫反应[11-13]。曲霉孢子经呼吸道吸入后，在生长过程中释放蛋白水解酶和其他毒性物质，破坏上皮细胞并激活Ⅰ型变态反应，产生IL-4、IL-13、IL-5 诱导B 细胞产生IgE 并使肥大细胞脱颗粒，促进嗜酸性炎性反应，引起气道壁及周围肺组织的损害。肥大细胞释放的蛋白水解酶和嗜酸性粒细胞与气道组织、上皮细胞、成纤维细胞相互作用进一步促进气道重塑相关介质的释放，引起气道重构，最终导致肺纤维化[14]。由此可见，IgE 在ABPA 的免疫调节机制中起到非常重要作用。

5 奥马珠单抗治疗ABPA 的进展

目前ABPA 的一线治疗方案仍是全身系统激素和抗真菌辅助治疗，奥马珠单抗对于ABPA 激素及抗真菌治疗失败、不能耐受激素副作用及激素依赖的患者可能是一种新的治疗选择。

奥马珠单抗是一种重组人源化单克隆抗IgE 抗体，与高亲和力IgE 受体结合一样可结合循环中游离的IgE，并可下调嗜碱性粒细胞和巨噬细胞表面高亲和力的IgE 受体的表达[15]。奥马珠单抗在IgE 上的结合位点和IgE 与受体的结合位点都位于第三恒重链域表位，已结合受体的IgE 由于抗原决定基被隐藏了，因此奥马珠单抗并不能结合已结合受体的IgE。奥马珠单抗与IgE 竞争性结合导致IgE-抗IgE 复合物的形成，主要是2:2 四聚体和3:3 的六聚体，复合物不能激活补体，并且逐渐被网状内皮系统清除。奥马珠单抗浓度为2-100 倍基础IgE 水平即可导致＞99%的游离IgE 被中和，仅＜1%IgE 与IgE 受体结合，从而去除过敏反应级联触发器，这个过程也最终可下调受体的表达和减少IgE 的产生[16]。另外，奥马珠单抗在过敏性哮喘患者中应用可伴随气道中嗜酸性粒细胞和IL-4+细胞的减少，这些机制可能在ABPA 患者的治疗中也是有作用的[17]。

奥马珠单抗目前已经被批准用于严重过敏性哮喘和慢性特发型荨麻疹，尚无ABPA 治疗的适应症，然而国外多篇文献报道奥马珠单抗用于治疗ABPA 有改善临床症状、减少激素使用剂量的作用。

2004 年Cornelis K van der Ent[18]等人首次报道一例奥马珠单抗成功治疗12 岁囊性纤维化合并ABPA 的女性患者。患者8 岁时确诊ABPA，临床表现为剧烈咳嗽、喘息，肺部影像学逐渐出现肺纤维化，支气管扩张。8 岁至12 岁之间使用全身激素治疗，当激素用量减至10-15mg/日后反复多次出现症状恶化，期间患者出现严重的激素副作用(生长迟缓、肥胖、高血压、骨质疏松症)，后给予患者一个剂量的奥马珠单抗治疗后呼吸症状快速明显的改善，激素使用剂量明显降低，但肺功能改善不明显。文章进一步提示IgE 在ABPA 病理生理过程中的重要性并提供了一种可能的新治疗方法。Pubmed检索发现2008 年至2020 年期间共有关于奥马珠单抗治疗ABPA 的个案报道多篇[19-30]，提示奥马珠单抗对于不能耐受激素副作用、激素依赖、系统激素及抗真菌治疗后临床症状及肺功能恶化的ABPA 患者治疗可明显改善临床症状，减少激素用量，然而对肺功能的改善情况目前尚无统一的结论。

A.L.Voskamp[12]等人进行一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验研究，目的是评估奥马珠单抗对ABPA 患者临床和免疫功能的影响。试验方法是将符合Rosenberg 和Patterson诊断标准的13 名ABPA 患者随机分为治疗组和对照组两个治疗时期，治疗组和对照组患者分别交叉使用奥马珠单抗(375mg/2 周)和生理盐水皮下注射治疗4 个月，期间间隔3 个月的洗脱期。治疗的前后顺序由医院的注射室随机决定。主要的终点是症状恶化的次数，其他临床终点包括肺功能、呼出气一氧化氮(FeNO)、生活质量和临床症状，采用流式细胞分析仪体外评估烟曲霉提取物中嗜碱性粒细胞活性和嗜碱性粒细胞表面高亲和力IgE 受体以及表面结合的IgE 水平。试验结果：在奥马珠单抗治疗期间对照空白对照组患者恶化次数明显减少，与对照组相比，治疗组期间FeNO 平均值、烟曲霉嗜碱性粒细胞活性、细胞表面IgE 高亲和力受体水平明显降低。奥马珠治疗期间未发现明显副作用，临床症状改善伴随烟曲霉嗜碱性粒细胞活性、细胞表面IgE 高亲和力受体水平明显降低。

Sylvia Lehmann[1]等人进行一项回顾性研究。实验回顾分析6 例囊性纤维化合并ABPA 的患者，观察时间长达7.5 年。这6 例患者经系统激素、抗真菌治疗后病情出现1 次或数次缓解，其后因不同原因如激素副作用(肥胖、血糖升高、感染)或临床症状改善不明显、肺功能下降开始奥马珠单抗治疗，治疗后发现激素使用剂量减少，临床症状、肺功能改善。实验者发现奥马珠单抗对囊性纤维化合并ABPA 有明显治疗价值，治疗期间和治疗后患者临床和肺功能结果稳定甚至改善，特别是早期奥马珠单抗治疗可使患者使用较低的剂量或不使用全身激素即可保持病情平稳，系统激素治疗的副作用减少。Raphaële Nové-Josserand 等人[31]近期进行一项多中心的回顾性研究。

6 总结与展望

ABPA 在囊性纤维化或哮喘患者中是一种常见的临床综合征，可导致不可逆的支气管扩张、肺纤维化，甚至死亡。最近美国免疫变态协会报告指出，ABPA 的治疗目标是：(1)控制哮喘或囊性纤维化的症状；(2)阻止或治疗ABPA 肺部恶化；(3) 减轻肺部炎症；(4) 延缓进展至终末阶段纤维化或空洞病变[32]。达到这些目标，有效的早期治疗至关重要。目前ABPA 的一线治疗方案仍是全身系统激素和抗真菌辅助治疗，若治疗无效、肺功能恶化、药物副作用明显，这些情况下奥马珠单抗治疗可考虑。

总的来说，奥马珠单抗对于ABPA 激素及抗真菌治疗失败、不能耐受激素副作用及激素依赖的患者可能是一种新的治疗选择，然而目前研究仍局限于单中心、样本量少，奥马珠单抗进入ABPA 临床大规模应用还需要大规模多中心随机对照试验数据的验证。