权卓娅，何媛*

(1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.西安医学院第二附属医院，陕西 西安 710038)

0 引言

Vogt-小柳原田综合征(VKH) 是一种严重自身免疫性疾病，以双侧肉芽肿性眼内炎症为特征，伴有浆液性视网膜脱离、视盘水肿和晚霞状眼底等眼部临床表现[1]。主要影响20-30 岁的女性人群，在病程早期即出现神经系统症状，包括耳鸣、听觉失认症、头晕、头痛和脑膜炎。白癜风、白发和脱发等皮肤变化发生较晚[2]。免疫学和组织病理学研究表明，VKH 由靶向黑色素的CD4+T 细胞介导，这些活化的T 细胞可能通过产生细胞因子IL 17 和IL 23 启动炎症过程[3]，其具体的发病机制尚不清楚。VKH 病的治疗包括局部及全身给予皮质类固醇和睫状肌麻痹药物。与此同时，许多患者还需要非皮质类固醇的免疫抑制剂，如环孢菌素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或麦考酚酯[4]。据报道[5]，与几十年前相比，近年来患有Vogt-小柳原田综合征的患者的视觉效果有所改善，这可能是因为更积极地使用了免疫抑制剂。总体来说，早期积极的治疗可以防止疾病的完全发展[6]，当患者得到及时的诊断并开始适当免疫调节治疗时，视觉预后通常良好。

1 皮质类固醇

系统性高剂量皮质类固醇的应用仍是VKH 初始治疗的基石[7]。无论是通过口服还是静脉注射皮质类固醇都可以取得良好的治疗效果[8]，取得初步治疗的成功[9,10]。已有多篇临床研究[11-13]建议早期使用高剂量皮质类固醇，并在随后的6个月内逐渐减量至炎症控制。较好的视力预后往往与较早开始皮质类固醇治疗息息相关[14]。然而早期大量单纯应用泼尼松可能导致较高的疾病复发率，在一项回顾性病例研究中，纳入的巴西VKH 患者(59 只眼)有79 %的演变为慢性复发性疾病，38 %的患者出现视网膜下纤维化，这表明适当的初始治疗并不总是意味着更好的疾病预后。皮质类固醇在治疗VKH眼底脉络膜病变也显示出较好的效果。在皮质类固醇治疗后使用眼底视网膜血流成像系统分析，可见脉络膜基质中的血流速度显著增加，并且与急性VKH 病患者的脉络膜全层变薄有显著相关性[15]。因此，在用全身性皮质类固醇治疗的VKH病中，主要使脉络膜外层恢复从而改善脉络膜增厚[16]。

对于不能耐受全身性皮质类固醇的患者，玻璃体腔内注射曲安奈德和地塞米松已被证明可以提高视力，改善浆液性视网膜脱离，因此有望作为替代治疗[17-19]。皮质类固醇注射的局部途径主要包括经中隔、玻璃体腔内注射和缓释类固醇植入物注射。Yoshikatsu H 报道了[20]除了复发性难治性VKH 患者，剩余11 名患者中的21 只眼(77.8%)在仅接受玻璃体腔注射曲安奈德治疗后实现了VKH 完全消退且无复发。在与其他未注射醋酸氟轻松的眼睛相比，接受注射治疗的VKH 眼睛在3 年内复发率仅为33%[21]。证明了局部使用皮质类固醇可以降低VKH 病的复发率，并减少对抗炎药物的需求，包括口服皮质类固醇、口服免疫抑制剂和局部皮质类固醇注射。因而对于无全身性疾病的急性VKH 患者，局部注射治疗可作为一种微创高效的治疗选择。

2 免疫抑制剂

尽管恰当的皮质类固醇疗法可以在某些情况下充分控制VKH 患者的病情，但高复发率和长期服用产生的并发症不可忽视[22]。口服免疫抑制剂治疗VKH 可以降低晚期严重视力丧失风险已被证明[23]。因此，美国葡萄膜炎协会和国际葡萄膜炎研究小组建议在VKH 的治疗中强制使用免疫抑制剂[24]。在一项[25]免疫抑制剂联合皮质类固醇类药物联合治疗中，急性VKH 病患者的视力比慢性VKH 病患者提高了近3 倍。患有急性和慢性疾病的患者在控制炎症方面具有相似的成功，但是患有急性疾病的患者的视觉改善更好。对大多数VKH病患者而言，减少皮质类固醇的使用，接受免疫抑制剂治疗可有效控制炎症和提高视力[26,27]。杨培增[28]及其团队选取了998 例确诊为VKH 的患者，其研究表明长期使用低剂量皮质类固醇联合免疫抑制剂能够有效控制中国VKH 患者的眼内炎症，约68-76%的VKH 患者治疗后视力达到或优于0.5，在改善视觉预后的同时预防疾病的复发。

由于VKH 的主要病理过程是T 细胞介导的自身免疫反应，因此针对T 细胞的特异性钙调神经磷酸酶抑制剂是VKH治疗的合适选择，其中环孢菌素A 已被广泛成功应用于VKH病患者[29]。Radic B[2]报道了一例26 岁VKH 女性患者，由于在病程早期及时静脉注射甲强龙，口服高剂量类固醇及环孢菌素A，5 个月后双眼最佳矫正视力(BCVA)从0.3 提高至0.8，双眼后极部浆液性视网膜脱离基本复位。对大量新发急性VKH 病患者采用积极的皮质类固醇治疗策略，最终过渡到环孢菌素治疗，可获得良好的视觉效果和较低的复发率[30]。除此之外，使用霉酚酸酯作为一线治疗同时联合全身性皮质类固醇可防止病程进展，极大程度的阻止慢性复发性肉芽肿性炎症和晚霞状眼底的发展[31]。全身性低剂量应用甲氨蝶呤(6mg/周)被证明是治疗VKH 的有效类固醇保留剂[32]，玻璃体腔内注射甲氨蝶呤联合氟轻松可成功治疗VKH 的眼内炎症、疼痛和黄斑水肿[33]。这两种靶向药物的结合可能是治疗有严重疼痛且不能耐受全身治疗的VKH 患者的有效策略。以上研究均表明免疫抑制剂的应用是长期接触系统性皮质类固醇患者的合理选择。

尽管如此，对于免疫抑制剂的应用依然存在风险。Gupta R[34]报道了一例确诊VKH 病的36 岁女性患者，在接受了皮质类固醇及免疫抑制剂治疗2 周后出现水痘，1 个月后诊断为急性视网膜坏死。在口服抗病毒药物并停用免疫抑制剂药物后视网膜炎症开始消退，推测这可能由于免疫缺陷状态可能重新激活潜伏的病毒，这显示了免疫抑制剂的应用可能带来的风险。因此，我们需要进行更大规模的前瞻性研究，以确定理想的免疫调节药物以及在急性VKH 病的治疗中引入该药物的最佳时间。

3 生物制剂

在某些已经使用皮质类固醇联合免疫抑制剂治疗VKH炎症仍然失去控制的人群中，生物制剂的出现给患者带去了希望。有报道表示利妥昔单抗已成为常规难治性自身免疫性疾病患者的有效治疗方法[35,36]。最新的临床研究[37]发现利妥昔单抗给药方案方便、无药物相关并发症，在控制炎症的同时提供了减少了皮质类固醇的使用量并起到保留作用。治疗后所有患者均获得缓解，视力明显提高(P＜0.001)。证明利妥昔单抗可有效治疗VKH 病相关的难治性慢性复发性肉芽肿性葡萄膜炎。出乎意料的是，应用杀死致病B 淋巴细胞为原理的利妥昔单抗的治疗令人印象深刻。2016 年，美国食品和药物管理局批准阿达木单抗作为治疗成人非感染性中、后部或全葡萄膜炎的第一种生物制剂[38]。对14 名诊断为VKH病复发期的患者使用阿达木单抗，效果与利妥昔单抗类似，然而4/5 的患者在逐渐停用药物的1 至3 个月内出现炎症复发。这表明对于生物制剂的停药时间需要一个更深入的大样本量研究来证明治疗时机及疗程[39]。

4 特殊人群的管理

据报道，儿童与孕妇中很少有VKH 病例，然而，延误诊断、病程进展迅速以及视力下降对这一人群来说是一个治疗挑战[40,41]。Reiff A[42]的研究数据表明，类固醇在儿童中仍被过度使用，而开始使用生物制剂的时间较晚。尽管大多数患者初次就诊时已表现出严重的疾病表现损害，仍然有57%的儿童VKH 患者可获得疾病的完全缓解，即在用药或停药后疾病停止活动。对于此类特殊人群应使用副作用较少的治疗方法，应使长期应用皮质类固醇和免疫抑制剂治疗的相关风险降至最低。

如前所述，生物制剂的低毒副作用对这类特殊人群具有良好的应用指征。有研究表明利妥昔单抗(RTX)可能对皮质类固醇和免疫抑制难治的慢性葡萄膜炎患者有所帮助[43]。Umran RMR 及其团队[44]首次描述了RTX 在难治性VKH 小儿治疗和长期控制中的有效性。Budmann GA[45]报道了一例难治性小儿VKH 病，在不需要类固醇的情况下，用英夫利昔单抗成功控制了10 年。在另外四个VKH 儿童的病例中，英夫利昔单抗治疗显著改善了3 名患者的视觉结果[46,47]。此外，Soheilian 等人发现，在7 例难治性儿科病例中，加入甲氨蝶呤后可逐渐减少全身性类固醇的使用剂量从而控制炎症[48]，虽然其他皮质类固醇与硫唑嘌呤或环孢霉素的联合治疗也被报道，但这些联合治疗均不能允许停用皮质类固醇[27,49]。

为了避免对妊娠产生不良影响，一例怀孕16 周的33 岁确诊女性患者接受了双眼经Tenon 囊球后注射曲安奈德，2周后浆液性视网膜脱离消失，双眼脉络膜厚度减少[50]。在随后的13 个月随访中，没有出现炎症或脉络膜增厚的复发。同时在怀孕41 周时产下一名健康婴儿。我们应该注意的是，对于特殊人群用药应及时与妇产及儿科医生的合作，尤其需要应用高剂量皮质类固醇和免疫抑制剂时。

5 小结

综上所述，VKH 病是一种原发性基质脉络膜炎，其炎症起始于脉络膜，故针对脉络膜的治疗具有极大的意义。越来越多的证据表明，如果及时对吲哚青绿血管造影能够检测到的大多数亚临床脉络膜炎进行零容忍治疗，在色素脱失发生之前，有相当比例的病例可以被治愈[51]。当疾病发展为慢性VKH 病后，则治疗变得困难且不宜缓解。基于以上，我们的建议是，对于VKH 要做到早发现早治疗[52]，对于急性期的VKH 必须首先使用皮质类固醇进行积极治疗至少治疗6 个月，同时引入免疫抑制剂，如环孢菌素A、甲氨蝶呤或霉酚酸酯等。对于皮质类固醇联合免疫抑制剂无效的患者，应考虑肿瘤坏死因子和其他生物制剂。同时需要进一步研究新药减少复发率及并发症。针对基因组学的分子机制的研究可能是未来治疗的大势所趋。