白泽坤，白雯，陈未希，吴景华

(华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000)

0 引言

癌症是多种因素共同作用的结果。目前，肺癌、肝癌、消化系统肿瘤及乳腺癌仍是我国主要的恶性肿瘤。由于同一肿瘤在分子水平具有异质性，但不同器官的肿瘤发生发展可能具有同质性，因此通过泛肿瘤转录组来探索肿瘤的发生发展及转移机制，无论是对肿瘤精准医疗、提高患者预后还是实现早期诊断都具有重要价值。miRNA 介导的基因沉默属于表观遗传学范畴，主要参与转录后翻译负调控[1]，与肿瘤的发展、转移及耐药性密切相关，其中miR-144-3p 参与了调控了多种肿瘤的进展，并与某些肿瘤耐药性相关，可作为一种泛肿瘤标记物，为癌症的机制研究及早期诊断提供新手段，但相关研究仍以单个癌症为主，基于泛癌分析的癌症机制研究还很少。

1 miRNA 的概述

MicroRNA(miRNA)是一种由内源基因编码的长约18-25个核苷酸的非编码单链小RNA，通过与目标靶基因3’-非翻译区中的互补序列结合，降解或抑制靶基因的翻译[2]。1993年，Feinaum 等人在线虫中首次发现了miRNA[3]。此后各研究表明，miRNA 与恶性肿瘤的发生发展密切相关，可作为癌或抑癌基因显示出促进或抑制肿瘤的作用，是一种具有临床潜力的新型肿瘤生物标志物。因此，对miRNA 在肿瘤中的基因表达及参与调控的信号通路进行研究有助于对癌症早期诊断方法进行补充完善，并为治疗提供新的药物靶点。目前，miRNA 作为肿瘤生物标志物的研究开始聚焦在多个肿瘤上，但在泛肿瘤水平上诊断和预后标志物的研究仍较少。

2 泛肿瘤标记物miR-144-3p 的研究进展

miR-144-3p 可在不同恶性肿瘤中发挥出重要调控癌症发展的作用。2011 年Wang 等人首次将其定义为癌症共同的miRNA 标记物[4]。另外陈菲菲[5]发现miR-144-3p 可作为6 种癌症的共有miRNA 标志物。这提示了我们miR-144-3p在多种肿瘤中发挥重要的生物学作用，或许可作为一种泛肿瘤标记物，在肿瘤诊断、预后和发病机制、耐药监测等方面提供重要的指导意义。

2.1 miR-144-3p 与肺癌

肺癌(Lung Cancer)是人类发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者常治疗效果欠佳且预后不良，这与化疗药物耐药性有关，尤其是非小细胞肺癌患者。鉴于此，寻找敏感性及特异性高的精准分子靶标，对于肺癌发病机制及耐药性研究以及提高疗效、改善预后都具有重要意义。

研究发现肺癌细胞中miR-144-3p 显著下调，甘草糖苷可增加miR-144-3p 水平并增强其过表达诱导的增殖抑制作用和凋亡，抑制内质网应激，揭示了miR-144-3p 在细胞凋亡、内质网应激以及对肺癌细胞增殖的抑制机制[6]。此外，miR-144-3p 可通过Nrf2 来调节肺癌细胞的顺铂耐药性[7]，这提示我们或许可通过调节miR-144-3p 的上下游基因来调节肺癌对化疗药物的耐药性，为肺癌患者耐药的临床抑制提供了理论参考。

目前miR-144-3p 与肺癌患者耐药机制的研究以及能否作为肺癌诊治及预后的独立因子尚不完全，还需进一步扩大样本、延长追踪时间来进行阐释。

2.2 miR-144-3p 与肝癌

肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)是人类最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率较高，发病机制复杂，表观遗传学修饰后表达失调在HCC 发病机制的研究中占据重要地位。研究证实，miR-144-3p 在HCC 中低表达，并可通过阻断其下游蛋白或HCC 相关通路信号通路的基因表达水平，如P53 通路、SGK3-PI3K 通路、mTOR-VEGF 下游蛋白及LncRNA NOARD-miR-144-3p-SEPT2 信号轴等，来发挥出抑制HCC 细胞增殖、迁移、侵袭以及促进细胞凋亡和诱导血管生成的作用[8-11]。

除了可抑制HCC 细胞生长，miR-144-3p 还在HCC 中与患者手术及预后显著相关。有学者通过TCGA 数据及临床病理标本分析，发现miR-144-3p 在HCC 组织中水平减低，且病理分级越高，miR-144-3p 水平越低[9]，此外，miR-144-3p 的低表达与HCC 患者不良的无病生存率(DFS)正相关[10]。以上提示我们miR-144-3p 参与了HCC 的发生与进展，并可成为HCC 患者的预后因素，这为进一步揭示HCC 复杂的发病机制及潜在诊治策略提供了新的思路。

尽管目前关于miR-144-3p 与HCC 已有一些研究，但与其他临床特征、耐药性产生及肿瘤复发转移中的作用尚未明确，还需要完善更多的体内和体外研究。

2.3 miR-144-3p 与胃癌

胃癌(Gastric Cancer)是一种由胃粘膜上皮发生恶性病理变化的消化系统常见恶性肿瘤，目前血清胃蛋白酶原、促胃液素-17、上消化道钡餐及内窥镜检查已广泛用于其临床诊断，但准确率较低。

LI 等[12]首先发现胃癌组织中miR-144-3p 下调，此后各项研究均提示无论是在胃癌组织或是胃癌细胞中，miR-144-3p 均显著下调，并可通过抑制靶基因的表达进而抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，并可提高胃癌细胞的放射敏感性[13]。Lario 等[14]在胃癌前病变向胃癌转变的过程中，也检测到包括miR-144-3p 在内的四种异常表达的miRNA，并将miR-144-3p 定义为胃癌前病变和胃癌的潜在生物标记物。此外，miR-144-3p 在胃癌晚期患者、较大肿瘤组织、淋巴结转移组织及低分化程度的组织中表达更低，而miR-144-3p 高表达者5 年总生存率和无病生存率明显高于低表达者[12-13]，这提示低水平的miR-144-3p 可作为影响胃癌预后的独立危险因素。

目前各种侵入及非侵入性方法检测胃癌的准确性较低，我们可通过检测miRNA 来填补胃癌监测的微创标记物空白，但要将这种诊断方法转向临床应用，则需有更高的灵敏度和特异性，未来我们可以从以下几点来实现这一目标，如分析miRNA 的亚型，研究包含miRNA 的细胞外泌体，或使用更加创新、灵敏的方法及更精简的步骤来对miRNA 进行检测。

2.4 miR-144-3p 与结直肠癌

结直肠癌(Colorectal Cancer，CRC)是全球最常见、死亡率较高的恶性肿瘤，患者晚期预后不良及死亡率较高。

有学者通过比较20 对CRC 组织和癌旁组织中miR-144-3p 水平，发现miR-144-3p 在CRC 组织中显著下调，且与肿瘤大小及分期呈负相关[15]。另有研究就CRC 患者血浆或血清进行检测，鉴定出包含miR-144-3p 在内的3 个miRNA 表达异常，并在功能上参与了多种与癌症相关的关键途径，如PI3K、Wnt/β-catenin 及钙信号传导途径等[16]。这些都提示CRC 患者miR-144-3p 水平可作为诊断CRC 的新非侵入性生物标志物，可为进一步进行结直肠癌进展的分子机制研究提供理论指导，并可能改善CRC 的预防和诊治策略。

但miR-144-3p 在CRC 方面的研究较少，发现新的早期诊断与预后监测的生物标记物仍需进一步更多的研究提供理论支撑。

2.5 miR-144-3p 与乳腺癌

乳腺癌(Breast Cancer)由于其类型、分期以及缺乏行之有效的诊断及预后指标，患者治疗效果仍不理想，死亡率仍较高。因此对乳腺癌发展过程中基因表达改变及机制研究可为其早期诊治提供有效的分子生物学基础。

Chang[17]等首先利用测序技术，评估了乳腺癌患者外周血中的miRNA 表达变化，发现包括miR-144-3p 在内的5 种潜在危险标记物或许可作为非侵入性生物标记物，其中miR-144-3p 被显著下调。随后发现miR-144-3p 在乳腺癌组织中显著降低，低miR-144-3p 水平与患者肿瘤大小、核分级、淋巴结转移、TNM 分区及预后密切相关[18]，提示我们miR-144-3p 参与乳腺癌发生发展，或许可作为一种评估乳腺癌患者病情进展及预后的指标，但具体调控机制目前如何尚未阐述清楚。Li 等[19]则从血清学水平出发，将患者血浆中miRNA 表达水平与患者临床资料进行分析，发现miR-144-3p 表达明显减低，并且与患者肿瘤分期、淋巴结转移浸润相关，这提示我们miR-144-3p 在乳腺癌中具有重要的诊断潜力。

目前国内外关于miR-144-3p 与乳腺癌的研究较少，仍需进行更大的前瞻性研究，需要更广泛的乳腺癌患者及高危人群，以确认我们的发现是否支持这些新型生物标记物可用于乳腺癌临床风险预测。

2.6 miR-144-3p 与其他恶性肿瘤

miR-144-3p 作为泛肿瘤抑制因子已在多种癌症类型中得到证实，如在卵巢癌(Ovarian Cancer)中明显降低，并与患者肿瘤直径、病理分期、淋巴结转移情况及分化程度等反应卵巢癌严重程度的指标密切相关，miR-144-3p 低表达患者术后生存期显著降低，提示miR-144-3p 可在一定程度上反映患者病情进展及预后评估[20]。王志景等[21]在宫颈癌(Cervical Cancer)中发现，低水平的miR-144-3p 与患者恶性临床特征相关，并可靶向NFE2L2 抑制细胞增殖及浸润，可作为一种抑癌基因发挥出对宫颈癌生长进进展抑制的作用。Zhang 等[22]在喉鳞状细胞癌(Laryngeal Squamous Cell Carcinoma)的研究中发现miR-144-3p 表达下调，可特异作用于ETS-1 来抑制细胞侵袭、迁移及增殖，并与患者不良预后相关。

miR-144-3p 在某些肿瘤中也可作为致癌因子促进肿瘤发生。Liu 等[23]报道miR-144-3p 可靶向调控配对框基因8促进甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma)发生发展。在肾透明细胞癌(Renal Cell Carcinoma)中过表达miR-144-3p 可靶向抑制ARID1A 来促进癌细胞增殖、侵袭和耐药性形成[24]。

3 小结及展望

近年来针对miRNA 与肿瘤之间关系的研究越来越多，人们从基因水平探讨恶性肿瘤的临床分期、病理分级及预后与miRNA 等分子标志物的变化，并建立临床病理特征与这些分子标志物的相关性。随着肿瘤基因组学研究不断深入，人们认识到单一肿瘤的基因分析并不能全面揭示肿瘤的发生发展，对不同肿瘤基因组进行分析，寻找不同组织器官肿瘤的共性即泛肿瘤研究应运而生，人们发现至少十分之一的肿瘤在转录水平上可与其他肿瘤相似[25]。因此在泛肿瘤水平上筛选出差异表达的miRNA 并进行分析或许可发现不同肿瘤相同器官或组织的重要共性，而这些共同的分子特征又或许能使一种癌症的发病机制及治疗上的新发现应用于另一种癌症，帮助人们发现一些未被识别的诊断或药物治疗靶点，为肿瘤精准医疗提供了更为广阔的前景。

我们所关注的miR-144-3p 可作为不同肿瘤的共有miRNA，从各种层次出发，在不同肿瘤中发挥出相似或相反的作用，如miR-144-3p 在肺癌及乳腺癌中表达下调并可抑制肿瘤进展，而在肾透明细胞癌中表达上调并可促进细胞增殖、侵袭及耐药性。这表明了miR-144-3p 在泛肿瘤水平的预测、诊治及预后评估中的潜力，深入分析不同肿瘤中miR-144-3p-mRNA 调控关系及信号通路的调控机制，可揭示不同肿瘤的潜在共性，或许可从泛肿瘤水平上为癌症的发生发展机制进一步研究提供新的思路及方法。

但miR-144-3p 在泛肿瘤中的靶向调控机制及对肿瘤转移、耐药性的研究仍较少，这些肿瘤共有的miR-144-3pmRNA-Pathways 调控机制是否真的适用于临床诊治及预后评估，仍需我们从分子水平、调控层次及信号通路上系统地整合验证，为肿瘤共性特征及通用机制的研究提供重要理论参考，并利用这些理论来指导人们开发新型泛肿瘤诊断的生物标记和疗效评价及预后评估的可靠指标，研发特异性核酸药物，真正实现肿瘤的精准诊断与医疗。