王旭红，赵宏彩

（山西省肿瘤医院，山西 太原）

0 引言

甲状腺癌是恶性肿瘤的一种类型，在全身恶性肿瘤中，此类疾病的占比为1%左右，同时也是内分泌系统中比较常见的恶性肿瘤[1]。该疾病的发生没有年龄限制，各个年龄段均有发病的可能，其中以30-50岁的患者居多。患者的临床表现主要有甲状腺结节、甲状腺肿大、呼吸困难、吞咽困难、局部疼痛等，影响患者的身体健康以及生命质量[2]。患者在患病之后如果及早接受手术治疗，通常可以获得较好的预后，不会对患者的生命安全构成威胁，但是随着病程延长，发展到疾病后期，可能会发生转移。近年来，随着我国被诊断为甲状腺癌的患者不断增多，对该疾病的临床研究也越来越多。为了使甲状腺癌患者能够得到及早诊断以及较好的治疗，广大学者对甲状腺癌基因表达情况加强了研究，诸多研究证实，鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1 (v-raf murine sarcoma viral onco-gene homolog B1，BRAF) 在甲状腺癌的发生发展中有重要作用。本文主要对BRAF基因在甲状腺癌中表达的研究进展情况进行概述。

1 BRAF基因的分子学结构以及生物学功能分析

BRAF基因位于7q34染色体，为A-迅速加速纤维肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）基因家族的成员之一，于1988年首次被发现。BRAF基因有18个外显子，为RAS、RET的下游分子信号，其蛋白分子量为94000，有783个氨基酸残基，在细胞的增殖、分化、凋亡等过程中发挥着重要作用。在肿瘤原癌基因活动中，会频繁激活RAF、BRAF基因，使得BRAF基因出现过度表达、基因突变等情况，并进而将胞外信号调节激酶、促分裂原活化的蛋白激酸/胞外信号调节激酶激活，使其直接向促分裂原活化的蛋白激酶信号通路下游传递有丝分裂信号，对肿瘤的恶变产生诱导作用[3]。

2 BRAF基因与甲状腺癌的关系分析

随着现代医学技术水平的不断提升，基因筛查技术也明显提升并得到越来越广泛的应用。很多研究证实，甲状腺癌患者中BRAF基因突变、BRAF基因蛋白过度表达等现象比较普遍。有研究发现，在甲状腺乳头状癌患者中，BRAF基因突变现象尤为明显，发生突变的基因主要为BRAF T1799A。另外，在该研究中，学者还发现BRAF V600E蛋白对于小鼠甲状腺细胞具有诱导转化作用，同时还能够在BRAF V600E蛋白特异表达情况的转基因小鼠的体内进行甲状腺癌的诱导，使其发生恶性病变[4]。因此可以推测在甲状腺癌的发生过程中，BRAF蛋白激活会通过一些机制产生作用。还有学者对甲状腺癌患者通过基因测序法、巢氏聚合酶链反应对BRAF 基因突变情况进行测定，发现乳头状甲状腺癌患者中有30%以上的患者存在BRAF 基因突变的情况，而在甲状腺腺瘤、髓样癌患者中基因突变的情况则未检出，这提示在早期甲状腺肿瘤中可以将BRAF蛋白表达作为鉴别肿瘤性质的重要标志物[5]。

2.1 BRAF基因在甲状腺癌鉴别诊断中的应用

甲状腺结节是发生率较高的甲状腺疾病，有良性与恶性之分，在临床诊断中应当做好甲状腺结节性质的鉴别诊断。其中良性病变患者占多数，治疗方法比较简单，一些患者还不需接受特别治疗，做好随访观察即可，而恶性病变则需要及早对患者开展以手术为主的综合性治疗。在临床诊断中，甲状腺结节良性、恶性的鉴别诊断有一定难度，因此甲状腺癌容易发生误诊、漏诊的情况[6]。而如何提升甲状腺癌的鉴别诊断准确率，使该疾病获得及早诊断，对患者及早采取有效的治疗措施，是提升预后的关键。甲状腺细针穿刺细胞学检查为诊断甲状腺结节性质的重要手段，也是目前在此类患者临床诊断中准确率比较理想且方便快捷、安全性高的一种手段。通过该检查手法对基因突变情况进行检测，能够帮助评估甲状腺结节的病变性质，提升甲状腺癌鉴别诊断准确性，结果接近于病理学检查结果。但是甲状腺细针穿刺细胞学检查技术也存在一些缺陷，例如会造成恶性肿瘤转移、扩散的风险升高，有创性操作可能损伤血管、神经，穿刺操作不到位可能获得阴性结果，延误疾病治疗等[7]。另外，如果患者自身有BRAF基因突变侵袭性恶性肿瘤，在实施细胞学检测时可能在肿瘤临床分期的判断结果方面不准确。针对该项检查存在的优势以及缺陷，很多医师认为在甲状腺结节的早期鉴别诊断中，应当把BRAF 基因突变作为一种独立因素，可以将其作为鉴别甲状腺结节性质的重要指标之一。

2.2 BRAF基因在甲状腺癌治疗方案选择、预后评估方面的应用

目前对于甲状腺癌患者的早期治疗尚没有十分规范统一的治疗方案，专家学者们对于相应的治疗方案存在一些不一致的意见。美国学者认为甲状腺癌患者在疾病早期可以单纯接受手术治疗，而欧洲学者认为一些高危患者在接受手术治疗之后还应当给予131 I 治疗，而怎样进行早期甲状腺癌高危患者的筛查，使其在手术治疗后能够及时接受其他相关治疗，这是需要重点研究的临床课题[8]。有学者对既往32个研究（涉及甲状腺癌患者6372例）中甲状腺癌病理特征和BRAF 基因突变相关性情况进行了总结，发现甲状腺癌临床分期、原发肿瘤大小、淋巴结转移、甲状腺外侵犯、经典乳头状甲状腺癌、高细胞型乳头状甲状腺癌等情况和BRAF 基因突变具有明显相关性。而在这些临床研究中，接受了中央区淋巴结清扫术的患者只有2例。因此，今后对于BRAF 基因突变在甲状腺癌患者治疗方案选择中的指导作用还应当进一步深入研究。另外，BRAF 基因突变会导致甲状腺癌患者在接受治疗后的复发风险升高，其可以作为判断甲状腺癌患者预后的重要指标。

2.3 BRAF 基因在分子靶向治疗中的应用

分子靶向治疗是近年来研究较多的治疗技术，推动了恶性肿瘤治疗的研究进展，且在恶性肿瘤患者的临床治疗中得到了越来越多的应用。在甲状腺癌的分子靶向治疗中，可以考虑使用特异性BRAF 基因抑制剂，如索拉非尼，在甲状腺癌患者的治疗中有较好的耐受性，且属于BRAF激酶抑制剂，能够对BRAF激酶产生明显的抑制作用，从而实现抗肿瘤的治疗效果[9,10]。

3 小结

甲状腺癌患者中基因突变现象比较常见，其中BRAF基因为参与甲状腺癌发生发展的重要基因，BRAF基因突变、BRAF基因蛋白过度表达都是甲状腺癌患者中比较常见的情况[11]。通过加强甲状腺癌BRAF基因表达的研究，对于甲状腺癌的早期诊断、治疗、判断预后等都有十分积极的意义[12]。未来还需要加强对BRAF基因的深入研究，使其在甲状腺癌的诊断治疗中发挥更大作用。