王训强

摘 要：目的：探讨中国PD-1/L1（程序性死亡受体-1/及其配体-1）单抗的研发回报所带来的思考。方法：以PD-1/L1的单抗药物为代表的肿瘤免疫疗法被视为近年来最有前途的腫瘤治疗方法之一，随着中国整体水平提升，国内研发及市场竞争如火如荼。检索并汇总近十年中国及全球PD-1/L1单抗药物的研发情况以及市场表现。结果：中国境内现有超过60款PD-1/L1药物立项开发，其中有8款药物已经批准上市，另有5款产品正在申请上市，更多的产品还在临床开发。针对中国市场，国家监管部门通过集中竞价采购，药物价格大幅下降，真正让利于民。结论：中国PD-1/L1单抗的这一波研发热潮和市场回报，值得医药人员总结，希望能更快推动中国医药人的医药专业以及项目管理水平提高，避免掉入创新陷阱。最终产生能引领全球药物研发的世界级医药企业，为全人类的健康做出中国贡献。

关键词：肿瘤;免疫检查点抑制剂;集中采购

中国年新发癌症病例约380万，死亡约229万，因恶性肿瘤死亡占到我国居民死亡的四分之一，且近年来呈现持续上升趋势。因此，恶性肿瘤是威胁我国人民健康的重大公共卫生问题。肿瘤治疗包括手术、放疗以及药物治疗这三种治疗手段。制药企业在药物的研发、推广使用中，发挥着重要作用。从上个世纪以来，肿瘤药物的研发先后经历了传统化疗药物、精准靶向药物和免疫治疗药物研发这三个时代。

免疫治疗药物是利用人体免疫系统来发挥抗肿瘤，甚至扭转战胜肿瘤。因此药物一旦起效，可以长期维持，而且在药物使用过程中，安全可控。这一巨大前景，吸引了大量制药公司聚焦并纷纷布局。美国先后批准上市5款PD-1/Ll类免疫药物。像默沙东的帕博利珠单抗，2014年首先上市以来，FDA先后授予其19个瘤种的31个适应症[1]，包括肺癌、肝癌、食管癌、妇科肿瘤、黑色素瘤等等，施贵宝的纳武利尤单抗自从2015年上市以来，也先后获得15个适应症[2]。

一、中国临床研发

看到海外药物研发上市的巨大成功，加上中国知识产权授权和保护差异，刺激中国境内研发企业争先恐后，通过研发或合作开发形式不断上马免疫检查点抑制剂项目。统计至2020年11月份，中国本土在研的PD-1/L1药物共有66款（其中有19款PD-（L）1双抗） [国泰君安研报]，PD -1检查点抑制剂中，已经获得中国批准上市的就有4款药物，分别是君实生物的特瑞普利单抗（2019年）、百济神州的替雷利珠单抗（2019年）、信达生物的信迪利单抗（2019年）、恒瑞医药的卡瑞丽珠单抗（2020年），另外嘉和生物、誉衡药业、康方生物三家公司也递交了药物上市申请。另外2款药物也走到三期临床，5款二期临床，9款一期临床，另外还有4款处在临床试验申请，而基石药业、康宁杰瑞两款PD-L1检查点抑制剂也已经递交了药物上市申请。

药物获批上市，是需要制药企业前期投投入大量的人力和财力，历经数载，包括临床前研究和人体临床研究确证，最终才取得成功的。随着批准上市的这个靶点药物越来越多，加上市场的激烈竞争，后来研发企业再开展这些研究想上市，困难重重，除非可以寻求到新的研究方向或者有更好的临床表现。因此断定，后续一定会有大量的在研同类品种，夭折在研发的道路上。

每个药物所开展的临床研究项目，是通过国际临床注册网站 （https：//clinicaltrials.gov） 公开，可检索的。截止2020年12月底，像帕博利珠单抗，先后开展了1468项一至三期临床研究;而纳武利尤单抗则有1065项;罗氏的阿特珠单抗检索到共开展536项各期临床研究。百济神州的替雷利珠单抗共开展52项各期临床研究，根据2020年的数据[3]显示，在中国和全球范围内正在进行15项可能启用注册的临床试验，包括11项3期试验和4项关键的2期试验，覆盖肺癌、肝癌、食管鳞状细胞癌、胃癌等高发癌种。

卡瑞利珠单抗是恒瑞医药研发的PD-1药物，截至2020年12月，该产品已获批四个适应症，分别为二线治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤、二线治疗肝癌、联合培美曲塞和卡铂一线治疗非鳞状非小细胞癌、二线治疗食管鳞癌。另有2个适应症有提交申请适应症的机会，目前，恒瑞医药针对卡瑞利珠单抗及其联合疗法有近50项临床研究，如果包含真实世界研究，共登记超过270项研究项目，其中联合疗效法超过8成，已累计投入研发费用超过13亿元[4]。

信达公司开展的信迪利单抗，同时设计联合了目前尚处在开发的IBI310（伊匹木单抗注射液）。其他联合包括与呋喹替尼（和黄医药）、仑伐替尼（卫材）、索拉非尼（拜耳）、溶瘤病毒安科瑞（上药天普）、西达本胺（微芯生物）等等联合用药项目。

可以发现，面对中国境内现有的医疗资源，近二年井喷式的临床研究需求，临床研究的进度和质量往往成为竞争成功与否的决定因素。各药企在比拼开发进度的同时，甚至出现了许多恶性、不正当竞争。在临床研究过程中，还出现了这种怪现象，即成功推荐一例患者参加临床研究，所得到的利益回报远高过一线临床专家对该患者近一年的诊疗和随访所得到的回报。

上市公司年报披露的研发费用，反映了中国境内对创新药物研发的投入水平。而在像美国欧洲等发达国家开展药物研究，其费用投入，则是中国标准的3～5倍甚至更高。

二、中国市场推广

作为当前全球抗肿瘤单抗的热门靶点，PD-1产品可覆盖的患者范围很广，2019年全球市场规模已经超230亿美元。自2018年6月第一个药物上市，PD-1/L1销售规模已由第三季度的3.2亿元上升到2020年第二季度的29.5亿元，两年时间增长了8倍以上。按弗若斯特沙利文的估算，2030年全球PD1/PD-L1药物市场规模可以达到789亿美元，其中中国可以达到131亿美元。

PD-1抑制剂在中国上市之前，海外一年治疗费用高达近50万元，2018年6月，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗陆续在中国获批上市，优惠后第一年治疗费用也高达25.8万元和28.7万元。

对于广大的中国晚期肿瘤患者，绝大部分没那么宽裕，主要还是依靠医疗保险和商业保险。现在中国医保的普及率已经达到约95%，商业健康保险的普及率却不足10%。绝大多数患者最可靠的“后盾”，还是医保。鉴于此，2019年初中國国务院办公厅发布《国家组织药品集中采购和使用试点方案》并实施。2019年11月，选择中国境内批准上市的4家国内外PD-1药品同场竞标，信达生物的信迪利单抗注射液由7838元（100mg/瓶）降至“超低价”2843元，以降幅64%而独占鳌头，纳入国家医保目录，实现PD-1药品的年治疗费用降至9.6万元，而适应症内第一年个人支付费用只要2.9万元。由此信迪利单抗注射液实现销售额快速增长。没进入医保的2019年上半年和2019年下半年信迪利单抗的销售额分别为3.32亿元和6.84亿元，进入医保目录后，仅2020年上半年，信迪利单抗的营收就超过9亿元，2020年全年的销售额超过22亿元。但作为中国首家上市的特瑞普利单抗，2020年前九个月销售不足7亿元，远低于信迪利单抗注射液以及后来者卡瑞丽珠单抗。恒瑞虽然最晚上市，但依靠其强大的营销实力，2020年卡瑞丽珠单抗可实现销售额近50亿元。

2020年12月份，“超级买方”国家医保局对国内所有已批准上市的PD-1抑制剂，再次进行谈判，7款PD-1/L1药物参与比拼，除信达生物之外，其他3款国产PD-1药品均低价入围，医保支付价格比信迪利单抗注射液还低，而4个进口PD-1/L1药品悉数败北。至此，目前国内上市的4个国产PD-1药品均入选国家医保目录[5]。

恒瑞医药的卡瑞利珠单抗的四个适应症（霍奇金淋巴瘤、肝癌、非小细胞肺癌、食管癌）全部纳入医保范围，价格也由19800元降至2928元/200mg，降幅达85%，用于非鳞非小细胞肺癌年治疗费用为4.98万元。如果按照2+2，4+18的赠药方案，医保70～80%的比例报销，患者每年需要支付的药费由11.8万降至不足0.9～1.5万元，最低药费已经不足万元。

而替雷利珠单抗的价格降幅也达80%，至2180元/100mg，年治疗费用约为7.4万。按照医保报销70%-80%比例计算，患者年治疗费用为1.5-2.2万。替雷利珠单抗共有复发难治的经典型霍奇金淋巴瘤和局晚期或转移性尿路上皮癌两项适应证被纳入医保。

特瑞普利单抗的240mg规格，此前为7200元/支，每2周一次，年治疗费用18.7万元。进入医保后年治疗费用约为5.5万元，降幅超过70%，再按医保70%-80%报销，个人支付费用1.1-1.6万元左右。因此，在医保谈判政策引导下，PD-1已经进入万元时代。

（一）4家跨国巨头全军覆没

也许是考虑到前期高额的研发投入，欧美国家的医药健康保障机制，跨国企业一边是要维护全球的价格体系，另一边是要面对国家医保局的“灵魂砍价”，谈判面临两难境地。阿斯利康中国副总裁黄彬介绍，在2020年国家医保谈判中，阿斯利康度伐利尤单抗（PD-L1）第二轮出价为2159元，不到原价（6000元/120mg）的四折，符合医保局设定不超过底价的15%，但与中国企业砍价更狠的PD-1相比，“应该往1字头去靠”，最终还是遗憾出局。

面对12月份的医保谈判结果，一年前进入医保目录的信达生物以及本次折戟医保谈判的默沙东、BMS等外资药企，近日迅速公布新的慈善赠药（PAP）方案，不得不以大幅下调治疗费用做应对。像信迪利单抗，2020年的最后一天，在北京康盟慈善基金会官网上推出“首轮2+2，后续5+N”的救助计划，符合条件的患者只需自费3.98万元，便享有2年的使用权益，即一年治疗费用不到2万元。而默沙东的K药也迅速更新了援助方案，患者用足4个疗程后即可享受终身赠药。

（二）下一个战场 强强联合，出海淘金

在国内PD-1产品价格血拼，不断升级战火的时候，现在挺进医保的四款PD-1不约而同地选择了出海淘金。2021年1月12日，百济神州将替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化权益授权给跨国制药巨头诺华公司，首付款高达6.5亿美元，总交易金额超过22亿美元，不仅创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录，同时也是目前首付金额最高的国内药物授权合作项目。

2021年2月1日，君实生物与美国Coherus公司就特瑞普利单抗注射液在美国和加拿大的开发和商业化达成合作。君实生物将收到累计不超过3.8亿美元的里程碑款，外加许可区域内特瑞普利单抗年销售净额20%的销售分成。另外君实药业与另一跨国制药巨头阿斯利康公司达成协议，自2021年2月28日起，阿斯利康将获得特瑞普利单抗注射液在尿路上皮癌适应症的中国全国独家推广权以及中国大陆地区非核心市场的其他适应症的推广权。

三、反思

中国针对PD-1/L1单抗药物的这场研发及市场竞争，出现今天这种局面，相信绝大多数医药人在几年前很难预料到。极少数几家公司的药物，在这次大战中占得先机，大多数药物在后续的开发过程将面临重重困难，注定不少药物无法走到市场上来。其实，即使后续开发的药物有机会上市，面对如此激烈的价格竞争，大量的临床和研发投入，最终是否能收回成本，只能让时间去回答了。面对一日千里的药物研发现状和竞争格局，这一波研发热潮和市场回报，值得医药人员好好总结，希望能更快推动中国医药人的医药专业以及项目管理水平提高。

当仿制药品一致性评价和国家药品集采成为常态化后，中国医药人已经清醒意识到，只有创新转型才有出路。海外及跨国医药人才的回归，以及中国传统企业人才成长，初创型研发型制药企业不断出现，另外传统制药企业创新转型，对医药人而言，即要考虑有雄厚的财力支撑，维系药物的持续投入和研发，也要有前瞻性判断，科学决策，加强管理，以缩短药物研发上市的时间;同时也要以市场的视角，充分考虑市场竞争，抢占、做大市场份额，做强企业实力。不过如何避免这种高水平的重复性药物创新，需要更专业的判断。

药企的竞争，是新药的竞争，更是企业整体实力的竞争。这取决于企业能否以比对手更低的成本、更快的速度构建起核心竞争力。药品研究成功率低，研发风险极高是其行业特性，一个创新药物的诞生，说到底，需要雄厚的资金支撑。

如何引导企业采用符合市场规律的药物定价，形成鼓励药物创新，不涸泽而渔，让企业有能力再投入，避免盲目恶意竞争，是国家监管部门的基本职责。希望引导树立尊重市场，鼓励创新，保护知识产权。及时采取精准措施，惩治研发及营销中的出现的不良现象，推动中国制药行业面向全球，最终产生可以引领全球药物研发的世界级医药企业，为全人类的健康做出中国贡献。

参考文献：

[1] KEYTRUDA（pembrolizumab） injection PRESCRIBING INFORMATION FDA 2020.11

[2] OPDIVO （nivolumab） injection PRESCRIBING INFORMATION FDA 2021.01

[3] 百济神州 EHA年会上公布泽布替尼和替雷利珠单抗临床数据 新浪财经2020.07.14

[4] 恒瑞医药 上市公司年报2020年

[5] 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）国家医疗保障局  人力资源和社会保障部 2020.12.25