何金年 班正锋

[摘要] 针对鼻部炎性疾病的基础及临床研究常集中于鼻腔及鼻窦的局部因素，因其病因复杂，所以具体发病机制仍不十分明确，其临床治疗仍有诸多困难。近年来对喉咽返流的认识逐渐深入，研究显示其与多种疾病密切相关。喉咽返流在鼻部炎性疾病发生及发展中的作用逐步受到临床关注，新近研究就其二者内在联系及具体机制在疾病基础与临床方面进行全面探讨。本文综合最新研究文献对喉咽返流与鼻部炎性疾病相关性进行综述。结合喉咽返流的发病机制、临床诊断、治疗方案等，从整体医学的角度出发，为鼻部炎性疾病及喉咽反流的诊治提供新的临床思路。

[关键词] 喉咽反流;慢性鼻窦炎;变应性鼻炎;胃蛋白酶

[中图分类号] R766          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）31-0188-05

[Abstract] Basic and clinical research on nasal inflammatory diseases often focuses on the local factors of the nasal cavity and sinuses. There are still many difficulties in clinical treatment， due to their complex etiology and unclear specific pathogenesis. In recent years， the understanding of laryngopharyngeal reflux has gradually deepened. Research has shown that it is closely related to a variety of diseases. The role of laryngopharyngeal reflux in the occurrence and development of nasal inflammatory diseases has gradually attracted clinical attention. Recent studies have fully explored the basic and clinical aspects of the underlying relationship and specific mechanisms of the two. This article summarizes the latest research literature on the relationship between laryngopharyngeal reflux and nasal inflammatory diseases. It provides new clinical ideas for the diagnosis and treatment of nasal inflammatory diseases and laryngopharyngeal reflux from the perspective of holistic medicine， combining the pathogenesis， clinical diagnosis， and treatment plan of laryngopharyngeal reflux.

[Key words] Laryngopharyngeal reflux; Chronic sinusitis; Allergic rhinitis; Pepsin

喉咽返流（Laryngopharyngeal reflux，LPR）最初是由Cherry和Marguies于1968年報道，近年来逐渐受到临床重视，临床证实其与临床多种疾病相关，特别是喉、咽、口腔、鼻、耳、气管、睡眠障碍等疾病。调查显示，10%的耳鼻喉科门诊患者的症状归因于LPR，55%的声音嘶哑患者存在有LPR因素[1]。美国耳鼻喉学会（AAO-HNSF）将LPR定义为胃内酸性物质（H+）及胃蛋白酶原经松弛的食道下括约肌进入食道，进而经食道返流至食管上段及以上区域而引起的一系列临床症状。研究认为LPR是不同于胃食管反流（Gastroesophageal reflux，GERD）的一类疾病，二者在疾病的发生机制、临床表现有明显区别。食管上区域范围广泛，涉及多个学科，而返流程度及黏膜组织对酸性物质耐受程度也不尽相同，故临床表现呈现多样性特点。

1 LPR症状产生机制

胃内酸性物质返流并侵蚀咽喉及以上区域有四重障碍：食道下括约肌、食管上括约肌、食管蠕动及黏膜内上皮抗酸性因子，任何上述功能障碍都会导致LPR的症状。食管括约肌在睡眠状态或麻醉下松弛从而失去收缩能力，而当食管下括约肌松弛或功能紊乱时，在无吞咽状况下出现异常开放，胃内容物反流通过食管下括约肌后进入食管腔内，同时食道内自清洁功能下降，包含胃酸、胃蛋白酶原、胆汁等胃内容物反复刺激食管粘膜产生局部腐蚀效应，进而出现诸如胸骨后灼烧感、疼痛、痉挛等临床症状。食管上括约肌是抗返流的最终屏障，下咽部和食管上括约肌有着特定的生理需求，其相关肌肉共同形成一个C形环。当胃内容物逆流而上通过食管上括约肌后到达咽腔、喉部等，在气流作用下形成类似酸性气溶胶刺激咽喉部、呼吸道、鼻腔鼻窦、咽鼓管及中耳腔等区域，刺激黏膜产生局部炎症而出现临床症状，如咳嗽、持续性清嗓、咽异物感、咽痛、鼻塞流涕、耳部闷塞感等。在食管上区域，组织类型、黏膜耐酸性、抗腐蚀能力等与食管、胃等消化道黏膜明显不同，当受到酸及胃蛋白酶刺激时更易出现黏膜腐蚀现象，故临床有较多患者较GERD相比更易出现LPR临床表现。因食管、咽喉、支气管由同一胚胎发育而来，其黏膜感受器受到迷走神经的共同支配，当这些区域受到外来刺激时易引起迷走神经反射，因而出现类似临床症状，如咳嗽、间断性清嗓等[2]。

参与黏膜损伤的物质除酸（H+）外还有胃蛋白酶、碳酸酐酶等[3-4]。胃蛋白酶作用于黏膜上皮后可直接分解细胞膜蛋白及细胞胞浆蛋白，常见的有鳞状上皮细胞应激蛋白Sep70、E黏钙蛋白等;而胃蛋白酶同时能够分解细胞器，如高尔基体、溶酶体及线粒体等，参与细胞的调亡等过程[3]。而胃蛋白酶大多是以胃蛋白酶原形式存在，胃蛋白酶原是由胃主细胞分泌的蛋白水解酶，其在酸性条件下被激活，成为具备生物活动的胃蛋白酶。碳酸酐酶参与调解局部pH值从而间接影响胃蛋白酶的活性。现有研究显示，碳酸酐酶有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四种同工酶，且在食管内均有表达，而咽喉部只有Ⅲ型同工酶表达。当过多的酸性物质（H+）暴露于咽喉部时因缺乏碳酸酐酶而不能及时被中和，从而出现咽喉部及咽喉外组织黏膜的损伤[5]。

2 LPR的诊断

在临床诊疗过程中，常以症状及体征为初步判定依据进行LPR的诊断。LPR患者常出现烧心、反酸、咳嗽、咽异物感等不适症状，结合喉镜下表现如杓间区、环后区黏膜的水肿、喉室变浅等表现进行临床诊断[6]。依据症状及体征制订的反流体征评分量表（Reflux finding score，RFS）及反流症状评分量表（Reflux symptom index，RSI）被临床广泛应用于LPR的诊断，在世界多国进行的多层次、多类型研究证实了其敏感性及临床有效性[7-9]。国内多名学者对此进行了有效性评价，证实其针对中国人群也有较高的信度和效度[10]。

检测胃酸进入食管上区域气雾剂的逆向流动已被认为是诊断LPR的金标准，检测通过单一探针或双重探针测试，特别是双探头24 h pH监测。临床上将24 h内监测到咽喉返流事件在3次及以上，或是食管上括约肌以上区域pH<4，或是24 h内咽喉返流总面积指数>6.3即可诊断为LPR[11]。

胃蛋白酶分泌到胃液中，随胃内容物返流至食管及食管上段，是一个良好的返流标志物，有多种技术可用于检测返流事件中的胃蛋白酶，包括酶分析、免疫组织化学、Western blot和ELISA等[3]。检测胃蛋白酶的快速侧向流动试验是诊断组合中的最新方法，其采用横向流动试验的形式，使用两种独特的抗人胃蛋白酶的单克隆抗体，能够快速检测临床返流液（痰液、唾液等）样本中的胃蛋白酶，其已在LPR患者中得以验证[12]。Johnston等[13]通过对咽喉部黏膜进行组织活检并检测胃蛋白酶及碳酸酐酶同工酶的表达，显示在LPR患者中均有表达而正常对照组中未见表达。因针对咽喉黏膜的病理活检属于有创操作，其检测手段未能在临床常规开展。

鳞状上皮细胞应激蛋白（Sep70）对于诊断LPR也表现出较高的敏感性。Sep70是一种保护性上皮蛋白，有助于喉部防御机制的建立，Sep70与胃蛋白酶有着较强的相关性，其可以作为LPR引起的细胞喉部损伤的标志物[14]。Hoppo等[15]对咽喉部的组织进行病理学相关检查显示，Sep70/胃蛋白酶比例可以作为可靠的生物标志物，用于诊断LPR且表现出较强敏感性。

针对胃酸分泌进行抑酸治疗的PPI实验性治疗在LPR的临床诊断逐渐增多，并对临床症状的控制显示出良好的疗效。PPI实验性治疗联合RSI和RFS量表对临床可疑LPR患者进行联合诊断逐渐在临床予以实践，但受到患者主观因素的影响，其应用仍需进一步的优化。

3 LPR与鼻部炎性疾病

3.1 慢性鼻窦炎

慢性鼻窦炎（Chronic sinusitis，CRS）是临床常见的鼻腔及鼻窦炎性疾病，病变常累及多个鼻窦。据相关调查研究显示，中国人群的患病率为2%～8%，与其他国家的患病率相似[16-17]。CRS的发病原因较为复杂，众多内在及外在因素影响其发生与发展，常见的局部因素有鼻腔鼻窦局部细菌及病毒感染、免疫相关变态反应、鼻腔鼻窦黏膜纤毛功能、先天及后天性局部异常解剖等，而常见的全身因素有基因遗传因素、自然环境、全身免疫功能低下等，众多因素往往相互叠加、相互促进，共同导致鼻腔及鼻窦炎症的发生[18-20]。相关研究显示，LPR在CRS的发生发展中展现出较强的关联性。Dibaise等[21]研究表明，通过使用食管运动试验、双通道食管pH检测、喉镜检查等方式，发现CRS患者中LPR的发生率高达37%～72%;李晓云等[22]研究显示，CRS患者鼻腔粘膜中胃蛋白酶的表达明显高于非鼻窦炎患者;Ozmen等[23]用24 h动态pH监测及荧光测定法检测鼻腔灌洗液中胃蛋白酶的方法检测的33例CRS患者发现其中29例咽部酸返流发生率增加。在关于胃食管返流与CRS的相关性研究中，Bohnhorst等[24]报道了约有20.7%的GERD患者合并有CRS，且远高于对照组。一项针对韩国人群的大样本调查研究显示，CRS患者当中约有高达17.1%的患者为GERD，其比例明显高于对照组[25];台湾的调查显示对15 807例GERD患者及47 421例正常人群进行了长达2年的随访后发现，GERD组患者的CRS发病率明显高于对照组，再次证明胃食管返流与CRS的发生具有密切的相关性[26]。Delgaudio[27]针对难治性鼻窦炎的研究结果显示，通过24 h连续pH监测显示，难治性鼻窦炎患者鼻咽部酸返流（pH<5）的次数明显高于健康对照组，表明来自胃食管的酸性物质返流为CRS发生发展的重要因素之一。多项研究显示在鼻腔鼻窦灌洗液中发现了胃蛋白酶的存在，而在正常患者中未见明显表达，证实了LPR可能参与了CRS的发生与发展[28-29]。

针对胃蛋白酶致鼻腔、鼻窦相关疾病的研究显示，当胃蛋白酶作用于鼻腔黏膜上皮细胞后细胞内线粒体出现明显损伤，表明胃蛋白酶可能通过线粒体途径损伤鼻腔鼻窦黏膜组织，进而引起局部炎癥反应[29]。Lodi等[30]、Loehrl等[31]对哮喘及鼻炎患者与返流关系进行了研究，在哮喘患者及血管运动性鼻炎患者中，伴有胃食管返流时其迷走神经反应明显增强，同时伴有较明显的结构及功能紊乱，提示胃食管返流可能通过引起自主神经系统的功能紊乱来诱发或加重CRS的发生及发展。Ozdek等[32-33]的研究显示在合并LPR患者的鼻息肉标本中检测出幽门螺杆菌（HP），而对照组中未见明显表达，提示LPR可能通过HP来参与CRS的发生。但LPR致鼻腔鼻窦局部炎症的具体机制尚不完全明确，仍需要进一步的研究加以证实。

有學者对合并有LPR的CRS患者进行治疗时，在常规CRS治疗方案中加入PPI治疗，患者显示出较好的疗效，特别是在儿童患者当中显示出较好的效果，经治疗后患者的鼻塞、流涕、头面部疼痛等临床症状明显好转[34-35]。

3.2 变应性鼻炎

变应性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是世界范围内最常见的上呼吸道疾病之一;它是一种由于过敏原暴露而发生在鼻黏膜的炎症疾病。全球AR患病率为5%～22%不等[36]，而欧洲部分国家其患病率甚至更高，部分年龄段人群达到近46%[37-38]。AR有多种不同的局部及临床症状，包括打喷嚏、鼻痒、流清涕、鼻塞、咽痒、咽部异物感等[39]，虽然AR不会危及生命，但它会影响患者生活质量并易患多种气道疾病。通常情况下AR和哮喘视为两种不同的气道炎性疾病，而二者同属于气道炎症疾病，有着密切的关联，表现出它们有着共同的易感基因、表观遗传学及相似的临床特征[40]。哮喘是一种复杂的疾病，其特征是由于可逆性气流阻塞、支气管高反应性和慢性气道炎症而导致易反复的症状。在荟萃分析中，GRED患者哮喘的患病率为4.6%，而非GRED患者组为3.9%;相反哮喘患者GRED症状患病率为59.2%，对照组GERD症状患病率为38.1%，明确GRED为哮喘的重要危险因素[41]。LPR和AR之间的因果联系还没有确定，但几项研究表明其有密切关联。

Kakaje等[42]研究显示LPR的RSI评分与AR评分（Score for allergic rhinitis，SFAR）评分显著相关，当对两个量表进行比较时，表现出较强的相关性，证实患者的LPR症状与AR症状有关;同时研究还显示患有LPR或AR的人群患另一种疾病的风险增加2.6倍。Kung等[43]针对台湾人群的调查显示，对19 810例患者进行回归模型计算LPR与AR的相关性，结果显示AR队列与非AR队列比较，LPR的风险显著增加，显示AR与LPR有较强相关性，甚至强于哮喘。

Alharethy等[44]对126例有LPR征象的患者进行研究，根据24 h口咽pH监测结果将患者分为LPR阳性组和阴性组，用AR评分（SFAR评分）评价AR的病情，研究比较两组患者的SFAR评分结果及pH值与SFAR评分的相关性。结果显示LPR阳性组的SFAR评分明显高于LPR阴性组，Ryan返流指数与SFAR总分及其症状学相关指标显著相关，再次证实LPR提高了患者对过敏症状的自我评分。

在AR患者中，吞咽频率增加通常是由于咽喉部瘙痒和涕倒流，频繁的吞咽会通过增加一过性食管下括约肌松弛而加剧返流。AR及其对鼻黏膜的作用可对喉黏膜产生类似的影响，包括充血、水肿和黏液分泌过多，从而导致LPR的症状[43]。肥大细胞释放组胺也可引起胃内容物返流，这可能通过下食管括约肌收缩促进该病的发生，嗜酸性粒细胞，过敏性炎症的关键成分，在LPR及GRED患者的食管粘膜中也被发现[45]。

吴彦桥等[46]研究表明，对临床确诊为AR的患者使用RSI进行分组，诊断为LPR的患者组额外给与PPI抑酸及胃肠动力药物治疗，其AR症状控制明显好于对照组，提示AR与LPR关系密切，给以抑酸治疗效果明显。

4 总结

目前LPR无论是发病机制、诊断方案还是临床治疗仍有较多疑问噬待解决答;同时鼻部炎性疾病也已不能使用单一或几个因素来解释其发生及发展。但LPR与鼻部炎症疾病显示出较强相关性，期待进一步的研究揭示其关联性的真谛。

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（收稿日期：2021-04-08）