付国静，申 伟，刘红喜，张允岭

脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是由于微小血管壁严重损害时血液通过血管壁漏出，形成以脑实质含铁血黄素沉积为主要特征的亚临床损害，为脑小血管病的影像学表现之一。目前脑微出血共识的影像学表现为在磁共振成像(MRI)的T2加权梯度回波序列(T2-GRE)及磁敏感加权成像序列(SWI)上，非脑沟区域(避免与小血管的血液流空效应混淆)的边缘清楚、周围无水肿、质地均匀一致的直径为2～5mm圆形信号的丢失；同时应排除各种原因引起的梯度回波成像(GRE)信号丢失，如血管流空影、脑震荡后微出血、基底节区的钙化或铁的沉积、血管畸形，包括海绵状血管瘤、毛细血管扩张症等[1]。小动脉硬化和脑淀粉样血管病变被认为是脑小血管病的病理机制[2]。脑微出血患病率随着年龄的增长而增高[3]，在健康人群的检出率为5.0%～27.2%[4-6]，在脑卒中病人中的患病率为22.5%～34.0%[3，7-8]，在脑小血管病人群中的患病率为10.4%～39.7%[9-10]。认知功能障碍泛指由各种原因(从生理性老化到意识障碍)导致的不同程度认知功能损害的临床综合征[11]。在临床上，由脑小血管病引起的认知障碍越来越多，而脑微出血作为脑小血管病的表现之一，越来越受到研究者的广泛关注。

中医学认为脑微出血属于“络病”的范畴，络病是指各种因素导致络中营卫气血津液运行、输布及渗化失常，最终出现络脉瘀滞、痹阻不通的一类病证[12]。络脉出于经脉，为经脉别出的分支，又可以再分为十五络脉、浮络、孙络，彼此相互维系，呈树状网络状分布于全身，提供气血运行的通道。现代医学的血管系统包括大血管、中血管、小血管、微血管。微血管为最小的分级，以细小网状结构分布于全身四末，因此，可以认为络脉在结构上与微血管具有一致性，如吴以岭教授提出的“三维立体网络系统[13]”，而脑微出血为微血管的病变，故可将脑微出血以“络病”论治；认知功能障碍在中医学中归属“痴呆”“呆病”范畴，其病位在脑，如《本草备要·辛夷》曰：“人之记忆，皆在脑中”，《医林改错》中有“灵机记性在脑者，因饮食生气血，长肌肉，精汁之清者，化为髓，由脊骨上行入脑，名曰脑髓”。长期的饮食不节，嗜食肥甘厚腻之物，损伤脾胃，运化失职，生痰化瘀，久病入络，瘀滞络脉；或老年人年迈体虚，肝肾不足，气血运行缓慢，易致血脉瘀滞脑络；或中风后，痰瘀直中于络脉，经久不去，最终均会出现络脉瘀滞，日久脑络受损，形成离经之血，使得脑髓失养，神明失用，出现记忆力、执行力等认知功能损害。因此，从中医学的病因病机来讲，脑微出血所致认知功能障碍属于络脉瘀滞出血继发引起的脑窍失养，神机失用。络脉郁滞是脑微出血引起认知功能障碍的关键，且大量研究证实化瘀通络法可有效改善认知功能障碍[14-16]。 本研究基于中医学脑微出血与认知障碍相关的观点，论述现代西医学中脑微出血与认知功能障碍的临床研究，探讨两者相关的机制及目前研究存在的问题。

1 脑微出血与认知障碍的临床研究

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)和痴呆均为认知障碍的表现形式，探究两者与脑微出血关系的研究最多，本研究将从脑微出血的严重程度及部位与血管性认知障碍和痴呆的关系展开论述。

1.1 脑微出血与血管性认知障碍的研究

1.1.1 脑微出血的严重程度与血管性认知障碍 Christ等[17]纳入66例脑卒中病人，其中，33例脑微出血病人为试验组，33例无脑微出血病人为对照组，以简易精神状态检查量表(MMSE)得分评估卒中后6个月的认知功能，结果显示，试验组MMSE评分较对照组低，得出脑微出血与血管性认知障碍有关。有研究纳入500例平均年龄为65.6岁的非痴呆脑小血管病人群，通过T2-GRE检测脑微出血，得出脑微出血的数量越多，MMSE评分越低，说明脑微出血数量与认知障碍有关[9]。一项观察2 602例无痴呆人群的研究随访5.2年，通过MRI的T2-GRE检测脑微出血，探究脑微出血与无痴呆人群记忆、执行、信息处理速度3个认知领域的关系，得出脑微出血数量≥3个与认知功能障碍有关[18]。Valenti等[19]得出脑小血管病病人脑微出血的总数量和位置与注意力、执行功能和语言流畅功能损害有关，独立于其他神经影像学的特征。一项纳入488例脑卒中人群的研究，以蒙特利尔认知评估量表(MoCA)测试认知功能，得出脑微出血数量≥5个与MoCA总分相关[8]。另一项研究观察113例有症状的脑小血管病人群的执行功能、信息处理速度及记忆功能等与脑微出血数目之间的关系，得出脑微出血数量≥9个(占脑微出血的10%)与执行功能有关，其他的脑微出血数量与认知功能障碍无关[10]。因此，认为脑微出血数量对认知障碍的影响可能存在一个阈值效应的问题，脑微出血的数量越多，造成的血管损伤越重，更容易造成认知功能的损害。

1.1.2 脑微出血部位与血管性认知障碍 Gregoire等[7]纳入320例脑卒中病人，通过MRI的T1、T2及T2-GRE序列检测脑微出血，利用微出血评分量表[20]将脑微出血按部位分为脑叶、深部和幕下，研究以上部位的脑微出血与执行功能、语言、注意力等认知领域的相关性，得出脑叶的脑微出血与执行功能下降有关。一项回顾性的队列研究将197例社区健康人群按脑微出血的部位和数量分为两组，≥2个脑叶微出血组11例，<2个脑叶微出血组186例，得出≥2个脑叶脑微出血病人较<2个脑叶脑微出血病人的执行功能差，且在过去9.47年间，≥2个脑叶脑微出血病人执行功能的衰退速度快，由此得出脑叶脑微出血与执行功能损害相关[6]。有研究将959例社区健康人群按脑微出血的部位分为脑叶(皮层及皮层下区域)、深部(基底神经节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体及心室周围的深部白质)和幕下(脑干和小脑)，用MMSE测试总体认知功能，探究不同部位的脑微出血与认知障碍的关系，调整了年龄、性别、其他脑小血管危险因素及脑小血管病变，得出只有脑叶部位的脑微出血与认知功能障碍有关，尤其是视空间执行功能；该研究提出脑淀粉样血管病变可能是脑微出血相关认知障碍的潜在病理[21]。虽然多数研究均支持脑叶的脑微出血与认知障碍有关，尤其是执行功能，但也有少数研究认为深部或者混合部位脑微出血与血管性认知障碍相关。Zhang等[22]在一项腔隙性脑梗死的研究中，得出深部和混合脑微出血与认知障碍有关。有研究将1 279例无神经系统疾病的人群分为4组：无脑微出血组、脑叶脑微出血组、深部脑微出血组、混合部位脑微出血组，仅得出深部脑微出血组与较低的MMSE评分有关，而其他组与认知障碍无关[23]。也有队列研究得出相对于脑叶和深部位的脑微出血，混合部位的脑微出血与记忆和认知功能障碍关联最大，强调了高血压的血管病理和脑淀粉样血管病对认知功能的相互影响[18]。

脑微出血部位与血管性认知障碍相关，脑叶脑微出血与认知障碍相关性最大，脑微出血位置反映了不同的病理机制[22，24]，而脑叶脑微出血与执行功能相关性最大，可能是因为执行功能对血管病理或者年龄相关大脑变化最敏感，而且执行功能衰退的加速可能是未来认知衰退的预兆[6]。

1.2 脑微出血与痴呆的临床研究 痴呆为影响病人的职业、社会或日常生活能力的严重认知功能障碍，其中阿尔茨海默病与脑微出血关系最为密切。有研究纳入4 841例年龄>45岁的无痴呆人群，随访5.9年，得出脑微出血数量增加了阿尔茨海默病的风险，强调了血管病理在神经退行性病变的重要作用，提出了血管病理与淀粉蛋白病理两种机制可能相互影响的结论，得出脑微出血反映了广泛的脑血管病变和神经退行性病变[5]。一项对2 602例无痴呆人群随访5.2年的研究发现，4.5%的无痴呆人群发展成了痴呆，其中阿尔茨海默病占痴呆总人数的比例最高，为68.9%，并且得出脑微出血数量≥3个时更容易发展为痴呆[18]。Basselerie等[25]将65岁以上的老年人分为4组：对照组(CS)、稳定型轻度认知功能障碍(MCI-s)组、进展为阿尔茨海默病的轻度认知障碍(MCI-p)组和阿尔茨海默病(AD)组，对每例病人脑微出血数量进行基线MRI测量和第4年的MRI(运用SWI序列)随访，得出MCI-p组与AD组中≥4个脑微出血发生率明显高于CS组与MCI-s组，在MCI-p组与AD组中，>4个脑微出血病人在第4年的阿尔茨海默病患病率明显高于第1年，认为脑微出血可能是阿尔茨海默病进展的一个潜在的影像学标记。Miwa等[26]纳入524例血管危险因素病人，在7.5年的随访中，44例发展为痴呆，得出脑微出血≥2个与患痴呆风险相关，以上研究都得出脑微出血数量与痴呆有关系。

在脑微出血部位与痴呆的研究中，大多数研究得出阿尔茨海默病病人的脑微出血部位集中在脑叶。有研究纳入80例阿尔茨海默病病人和25名健康人，得出92%的阿尔茨海默病病人均有脑叶脑微出血，其中枕叶占57%，得出脑叶部位的脑微出血与阿尔茨海默病有关[27]。有研究比较23例路易体痴呆和46例阿尔茨海默病病人的脑微出血分布，得出路易体痴呆和阿尔茨海默病病人枕叶脑微出血密度最高[28]。Whitwell等[29]也得出非典型阿尔茨海默病病人出现大量微出血和额叶微出血的风险特别高。但以上研究均为横断面研究，只是间接证实两者的相关性，并不能得出两者因果关系的结论。而一项前瞻性队列研究对没有症状的社区人群进行了6.7年的随访研究，得出深部或者混合部位的脑微出血与突发的痴呆有关，尤其阿尔茨海默病的患病率高，没有得出脑叶脑微出血与痴呆的关系[30]，分析原因为：研究人群年龄较小，神经退行性变病理早期表现更有可能通过脑血管病表现出来，即深部和混合的脑微出血反映累积暴露于血管危险因素和由此引起的高血压性动脉病可促进临床痴呆的早期表现。而脑叶脑微出血病人可能有较低的高血压负担动脉病(以深部脑微出血为代表)需要更长的时间来发展痴呆，即需要更长时间的随访才能发现。

2 脑微出血与认知障碍相关的机制

脑微出血影响认知障碍的机制，总结出以下几方面：①脑微出血所在位置造成神经束局部损伤，导致特定部位认知的损伤[5]；②脑微出血更有可能意味着破坏血脑屏障或引起缺氧造成的广泛的血管损伤，脑微出血严重程度与认知障碍有关则提示广泛和严重微血管损伤与认知障碍的关系更为密切[18]；③一般具有严重脑微出血的病人更有可能同时伴有其他脑小血管损害的标志，如腔隙性脑梗死和脑白质病，说明脑微出血也可能间接反映微血管普遍损伤，间接导致认知损伤[19]；④由于在调整了脑白质病变和腔隙性梗死后，脑微出血与认知障碍的关系减弱了，因此，多种脑小血管损伤对认知损伤有协同作用[5]；⑤脑微出血可能造成了急性短暂性局灶性神经性发作(TFNEs)[31]，当然也有研究更多地认为是表面皮质铁沉积，而不是脑微出血，为脑淀粉样血管病的主要特征，与TFNEs相关[32]。

3 展 望

对于目前的临床研究，还存在一些问题及不足：①研究对象的选择上可能存在偏倚，参与研究的人群多为教育程度高、患病轻者，由此导致结果不准确；②按位置对脑微出血进行分类可能暗示了具体的潜在的小血管病理，然而在临床上，这种脑微出血的分类方式可能不能准确地反映脑微出血疾病的本质；③利用现在的影像学水平仍然不能发现所有的脑微出血，因此，导致对脑微出血数量的低估；④在机制研究上，未对一些有助于机制评价的因素，如阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的标志物、ApoE基因型差异等进行评价[19]。这些原因都有可能导致研究结果的不准确性，是临床研究需要改进的方向。因此，还需要大量的临床研究来探究脑微出血与认知障碍之间的关系。目前的研究普遍认为脑微出血的数量和部位与认知障碍有关，大多数研究支持脑叶部位的脑微出血与认知障碍相关性最大，脑微出血可能是认知障碍的临床治疗或预防目标，及时干预或治疗脑微出血可以延缓认知功能障碍，提高人群的生活质量。