张迈 张衍

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）的出现极大地改善了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的预后。目前，驱动基因阴性的晚期NSCLC患者二线接受单药ICI治疗的5年生存率可达16%，而在放化疗时代，5年生存率只有不到10%[1-2]。虽然ICI单药治疗改善了预后，但有效率却并不令人满意[3]。放疗作为重要的肿瘤局部治疗手段之一，与ICI治疗存在协同效应，这在ICI联合放疗的多个前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床试验中得到证实[4-6]。Ⅱ期临床试验PEMBRO-RT研究纳入化疗进展后的晚期NSCLC患者，结果显示胸部立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）联合ICI治疗对比ICI单药治疗进一步提高了治疗有效率（36%比18%，P=0.07）[5]。但在改善疗效的同时，胸部放疗联合ICI治疗可能也会导致发生肺炎风险叠加，这增加了临床医生在实践中应用这种联合方案的担忧。胸部放疗联合ICI治疗是否会增加肺炎风险，目前存在争议。本文总结了NSCLC胸部放疗联合ICI治疗相关研究中发生肺炎的数据，就检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）、放射性肺损伤以及放疗联合ICI治疗相关肺炎展开综述。

1 CIP

ICI治疗通过阻断免疫抑制信号，增强抗肿瘤免疫反应以实现抗肿瘤的作用。但ICI治疗同时可能引起免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）。多数irAE是轻度且可逆的，少数irAE如CIP可能演变为重症肺炎甚至危及生命。CIP通常表现为ICI治疗后出现咳嗽、胸闷、呼吸困难等症状，伴有影像学肺部浸润的表现。荟萃分析报道NSCLC患者单药ICI治疗CIP发生率约4%，≥3级CIP发生率约1%[7-8]，而真实世界的数据表明CIP发生率可能高达19%[9]。不同ICI之间CIP发生率也略有差别，荟萃分析报道程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂 CIP 发生风险高于程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂（3.6% 比 1.3%，P=0.001）[8]。CIP 可出现在ICI治疗后数小时至数月，其中位出现时间约2.1个月[10]。CIP是irAE的一种，其具体发病机制尚不明确。目前研究发现irAE有4种潜在发病机制：（1）靶向癌细胞的T细胞攻击表达与癌细胞相同抗原的正常组织，引发irAE[11]；（2）先前存在的自身抗体水平增加可能导致irAE[12]；（3）细胞因子的水平升高与 irAE发生相关[13]；（4）细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂与垂体细胞表达的CTLA-4结合可能诱发垂体炎[14]。研究发现有吸烟史、高龄（≥70岁）、合并间质性肺疾病等可能与CIP发生有关，而ICI联合胸部放疗、双免疫联合治疗可能增加CIP发生的风险[15]。CIP的常见症状与普通肺炎相似，无特异性。CIP的影像学表现多样，通常无特异性，主要分为5种亚型：（1）急性间质性肺炎；（2）急性呼吸窘迫综合征，表现为弥漫性肺实变；（3）非特异性间质性肺炎，表现为外周肺的磨玻璃样阴影和网状阴影；（4）过敏性肺炎，表现为弥漫性磨玻璃阴影和小叶中心结节；（5）隐匿性肺炎，表现为双侧外周肺和下肺分布的多灶性实质实变[7，16]。CIP 的诊断标准包括：（1）有 ICI治疗史；（2）新出现的呼吸系统症状或原有症状加重；（3）胸部CT表现为新发的肺实变或磨玻璃影等；（4）排除疾病进展、感染以及放射性肺炎等鉴别诊断。根据美国临床肿瘤协会发布的CIP治疗指南[17]，1级CIP一般不需要干预和暂停ICI治疗；2级CIP需要暂停ICI治疗，口服泼尼松1～2 mg/（kg·d）；3～4级CIP应永久停止ICI，静脉给予甲泼尼龙1～2 mg/（kg·d）。如果2 d内病情没有改善，应考虑加用额外的免疫制剂如英夫利昔单抗、环磷酰胺等。多数轻度CIP患者预后较好，但重度CIP患者预后不良。发生CIP恢复后能否再挑战ICI治疗是一个难题，有研究报道CIP患者再挑战ICI治疗CIP发生率约25%[7]，目前再挑战ICI治疗还需谨慎对待。

2 放射性肺损伤

放射性肺损伤一般认为是由放疗过程中产生的活性氧引起的DNA损伤和随后的炎症反应[18]。约10%～30%的接受胸部放疗的肺癌或乳腺癌患者可能发生放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）[19]，这部分患者可能会发展为晚期放射性肺纤维化（radiation-induced lung fibrosis，RILF）。RP和RILF分别被认为是放射性肺损伤的早期和晚期表现。RP症状无特异性，表现为咳嗽、咳痰等，重者可出现呼吸困难，典型RP影像特点为肺照射野内絮状、斑片状渗出。RILF一般由RP发展而来，表现为呼吸困难伴影像学肺纤维化的特征。放射性肺损伤发生是一个复杂的过程，其发病机制可能包括：（1）放疗通过DNA损伤及活性氧的产生引起Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等损伤，释放细胞因子，如转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、血小板衍生生长因子、IL等，进一步加重损伤。血管内皮细胞受到辐射后内皮细胞死亡，微血管通透性增加；Ⅱ型肺泡上皮细胞辐射后合成肺泡表面活性物质不足导致肺泡屏障作用减弱，继而发生放射线肺炎炎性渗出改变[20-21]。（2）辐射后巨噬细胞、成纤维细胞、肺泡上皮细胞等释放TNF、TGF-β、IL等细胞因子，细胞因子之间互相作用，激活信号通路，刺激成纤维细胞增殖转化，促进晚期肺组织纤维化的发生[19-20]。研究发现肺平均剂量、肺V20、心脏照射剂量、肺基础疾病、肿瘤体积和位置、化疗药物、TGF-β水平等是RP的危险因素[19，22]。RP主要的治疗方式包括吸氧支持治疗和糖皮质激素治疗，但RILF目前尚缺乏有效的治疗方法。

3 放疗联合ICI治疗相关肺炎

目前放疗联合ICI治疗相关肺炎是否叠加尚无定论，但越来越多的文献报道胸部放疗和ICI联合治疗可能导致肺炎发生率增加。

3.1 发病机制和影响因素 胸部放疗对肿瘤细胞DNA和其他细胞成分造成辐射诱导的损伤，随后抗原呈递细胞清除受损的肿瘤细胞，这也增加了抗原呈递细胞对T细胞的活化。而ICI治疗解除了CTLA-4和PD-1/PDL1等免疫抑制信号，进一步促进了T细胞的活化。释放的活化T细胞则可能对正常组织造成损害。两种治疗的协同作用在放大抗肿瘤作用的同时也可能增加肺炎风险[23-24]。多项研究有助于揭示联合治疗后肺炎风险增加的潜在机制，例如Deng等[25]在放疗联合ICI的临床前研究中观察到TNF水平升高，而TNF在RP发生、发展过程中发挥重要作用。Naqash等[26]报道1例CIP患者的IL-6水平明显升高。而IL-6水平升高是发生RP的危险因素[21]。另外，先前接受胸部放疗的患者再接受化疗、分子靶向和ICI治疗时可能会诱导发生迟发型放射性肺炎，称为放射性回忆性肺炎[27-29]。这说明接受过胸部放疗的患者更有可能发生肺毒性反应，突出了放疗在引发免疫应答中的作用。

一项研究发现接受过胸部放疗发生CIP的患者中，肺炎主要发生在接受中等剂量和低剂量照射的肺部，而不是高剂量照射区域。该研究还分析既往胸部放疗参数与CIP的关系，但未发现与CIP风险升高有关的放疗参数[30]。放疗参数与RP发生关系密切，提示联合治疗后发生的肺炎可能并不是一种特定的混合模式，而是RP、CIP或单纯的RP叠加CIP。未来的研究需要直接比较单独CIP、单独RP以及RP+CIP患者的影像学特征以帮助临床医师鉴别。在PACIFIC研究中，同步放化疗结束后14 d以内或晚于14 d开始PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）维持治疗，肺炎的发生率并未增加[31]。放疗与ICI治疗之间的时间间隔似乎不是一个危险因素。文献报道发生过irAE的患者胸部放疗后发生RP的风险明显升高[32]。近期有研究发现一些血清学指标可能具有预测作用。Schoenfeld等[33]报道了1例晚期黑色素瘤接受放疗联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）后发生肺炎的患者，发现血清CXC趋化因子受体2、IL-1受体拮抗剂和IL-2受体拮抗剂的水平增加与肺炎的发展相一致。Jing等[34]发现接受同步放化疗联合durvalumab治疗的不可手术Ⅲ期NSCLC患者，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、E选择素、IL-6可溶性受体及干细胞因子等4种细胞因子与肺炎发生相关。

3.2 发病情况 荟萃分析报道晚期NSCLC患者接受ICI单药治疗CIP发生率约4%[7]。在ICI治疗的基础上引入放疗可能会增加肺炎发生率。本文总结了放疗联合ICI治疗NSCLC相关临床试验中肺炎的发病情况。

3.2.1 放疗联合CTLA-4抑制剂 放疗联合CTLA-4抑制剂治疗在黑色素瘤、前列腺癌中已经显示出良好的疗效及耐受性，但应用在NSCLC患者的研究较少[35-36]。Chen等[37]比较了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）联合SBRT（17例）和PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合SBRT（16例）在晚期 NSCLC患者中的疗效与安全性。结果显示SBRT联合CTLA-4抑制剂组任意级别以及≥3级肺炎发生率分别为11.8%和5.9%，而SBRT联合PD-1抑制剂组为31.3%和18.8%。两组肺炎发生率差异较大，可能原因如下如下：（1）PD-1抑制剂导致CIP的风险本身高于CTLA-4抑制剂，既往研究结果也证明了这一结论[38]；（2）该研究样本量较少。关于结论的正确性仍需要在大样本研究中进一步探索。

3.2.2 放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂

3.2.2.1 治疗早期NSCLC 立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）主要在不可手术的早期NSCLC患者中发挥作用[39]。Chang等[40]展开的Ⅱ期试验在早期不可手术的NSCLC患者中评估SABR联合nivolumab治疗的有效性和安全性，对照组接受SABR治疗。结果两组≥2级肺炎发生率接近（4.4%比2.1%）。既往报道的SBRT治疗早期NSCLC的研究中，≥2级肺炎发生率约6.7%[41]。因此，SABR联合ICI治疗并未明显增加早期NSCLC患者发生肺炎的风险。

3.2.2.2 治疗局部晚期NSCLC 一直以来，同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）是不可切除局部晚期NSCLC患者的标准治疗[42]。Ⅲ期PACIFIC研究结果证明CRT序贯durvalumab治疗更具优势，也确立了ICI巩固治疗在Ⅲ期NSCLC患者中的地位[4，43-44]。在PACIFIC研究中，CRT序贯durvalumab治疗组任意级别和3/4级的肺炎发生率分别为33.9%和3.4%，CRT序贯安慰剂组分别为24.8%和2.6%，但该研究未报告肺炎数据的P值[44]。在另一项单臂Ⅱ期临床试验LUN14-179中，不可切除的NSCLC患者接受CRT序贯pembrolizumab治疗，≥2级和≥3级肺炎发生率分别为17.2%和6.5%[45]。PACIFIC研究的亚组分析结果表明CRT后14 d以内开始durvalumab治疗对比14 d以后开始治疗可能获益更大，同时早用durvalumab组并没有观察到肺毒性的增加，而且肺炎的发生时间对预后无明显影响[31，43，46]。Ⅱ期DETERRED研究中，实验组为CRT同步PD-L1抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）治疗，对照组为CRT序贯atezolizumab治疗。结果同步治疗组肺炎发生率没有明显增加。同步治疗组任意级别和≥3级肺炎发生率分别为23%和3%，序贯治疗组分别为30%和0%[6]。Jabbour等[47]开展的Ⅰ期临床研究将pembrolizumab治疗与CRT同步，结果≥2级和≥3级肺炎发生率分别为26.1%和8.7%。此外，ETOP NICOLAS研究评估了nivolumab同步CRT治疗的安全性，结果任意级别和≥3级肺炎发生率分别为42.5%和10%[48]。与历史数据对比，CRT序贯pembrolizu-mab、CRT同步 pembrolizumab或 nivolumab≥3级肺炎发生率高于RTOG0617中CRT≥3级肺炎发生率（6.5%、8.7%、10% 比1%～5%），而CRT序贯durvalumab、CRT 同步 atezolizumab、CRT 序贯 atezolizumab≥3级肺炎发生率与RTOG0617相当（3.4%、3%、0%比 1%～5%）[49]。笔者发现CRT联合PD-1抑制剂pembrolizumab、nivolumab发生肺炎的风险略高于CRT联合PD-L1抑制剂durvalumab、atezolizumab治疗，这可能与文献报道的PD-1抑制剂发生CIP风险高于PDL1抑制剂有关[8]。Moore等[50]分析了真实世界39例接受CRT序贯durvalumab治疗的NSCLC患者，发现56%的患者出现≥2级肺炎。提示真实世界CRT序贯durvalumab治疗肺炎发生率可能更高，但该研究病例数较少。以上研究结果初步表明CRT联合PD-1抑制剂治疗增加了肺炎发生风险，但还需要更多前瞻性研究验证这一发现。

3.2.2.3 治疗晚期NSCLC Manapov等[51]报道了3例晚期NSCLC患者胸部放疗后接受nivolumab治疗发生3级肺炎的患者。在对KEYNOTE-001研究的回顾性分析中，先前接受过胸部放疗的NSCLC患者与未接受过胸部放疗的患者对比，pembrolizumab治疗后任意级别肺炎发生率有增加的趋势，但差异无统计学意义（8%比1%，P=0.15）[52]。Barrón 等[53]回顾性分析 101 例接受 PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，结果既往任意部位放疗明显增加了肺炎风险。既往放疗组与未放疗组任意级别肺炎发生率（40%比9.8%），≥3级肺炎发生率（10%比0%）比较差异均有统计学意义（均P＜0.01）。Botticella等[54]在318例NSCLC患者中探索既往胸部放疗对肺炎发生的影响，结果接受过胸部放疗的患者≥3级肺炎发生率明显高于未接受胸部放疗的患者（11.1%比0.4%，P＜0.01）。与上述研究结果形成对比的是，Hwang等[56]研究发现患者有或没有胸部放疗史ICI治疗后肺炎发生率相当（8.2%比5.5%,P=0.54）。Voong等[30]回顾性分析了188例接受ICI治疗的NSCLC患者，发现既往胸部放疗并未增加肺炎风险（19%比19.3%），接受根治放疗的患者比接受姑息放疗患者的肺炎发生率有升高的趋势，但差异无统计学意义（24%比7%，P=0.051）。一项回顾性研究纳入了包括肺癌在内的多种实体瘤患者，接受CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制剂治疗，结果有胸部放疗史的患者肺炎发生率为6%，无胸部放疗史的为1%[56]；另一项纳入多种实体瘤患者的研究报道胸部放疗联合ICI治疗≥2级肺炎发生率为6.3%[57]。上述研究都为回顾性，放疗的剂量、放疗与ICI治疗间隔时间和不同的ICI药物等因素都可能影响最后的结果。这些数据可以在一定程度上说明联合治疗会增加肺毒性。

3.2.2.4 立体定向放疗联合ICI治疗 Ⅱ期临床试验PEMBRO-RT研究共纳入76例晚期NSCLC患者，联合治疗组在SBRT后接受pembrolizumab治疗，对照组接受pembrolizumab治疗[5]。结果联合治疗组任意级别肺炎发生率为26%，对照组为8%，两组间任意级别肺炎发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。在另一项针对晚期NSCLC患者研究中，患者在局部SBRT或手术后接受pembrolizumab治疗，结果任意级别和≥3级肺炎发生率分别为11%和6%[58]。Tian等[59]展开的一项多中心回顾性研究分析了SBRT联合或不联合ICI治疗在117例晚期NSCLC患者中的安全性，结果SBRT+ICI组和SBRT组任意级别肺炎发生率比较差异无统计学意义（33.9%比 27.9%，P=0.47），但 SBRT+ICI组≥3级肺炎发生率明显高于SBRT组（10.7%比0%，P＜0.01）。Qin等[60]报道了12例晚期NSCLC患者在大分割放疗后接受atezolizumab治疗，最终2例（16.7%）患者发生3级肺炎。Miyamoto等[61]报道了6例晚期NSCLC患者接受肺SBRT后行nivolumab维持治疗，其中1例（16.7%）患者发生3级肺炎。Li等[62]开展的Ⅰ期研究评估了胸部SBRT序贯低剂量放疗联合PD-1抑制剂信迪利单抗（sintilimab）治疗的安全性，其中肺小病灶接受低剂量放疗，肺大病灶接受SBRT。结果15例患者中任意级别肺炎发生率为20%，未发生≥3级肺炎。综合上述研究结果，SBRT联合ICI治疗的肺毒性是可以接受的，但相较于单免疫或单放疗可能增加肺炎风险。需要更多前瞻性研究来探索SBRT联合ICI最佳治疗模式。

3.3 鉴别与治疗 CIP是一种潜在致死性的irAE，发生≥3级CIP需要永久停止ICI治疗，而RP患者治疗恢复后还可以考虑继续接受ICI治疗。因此鉴别诊断很重要，但通常要准确区分两者较为困难，两种肺炎除了会单独发生之外，也可能同时存在。首先，RP多出现在放疗后3个月内，CIP可出现在ICI治疗后数小时至数月，中位出现时间为2.1个月。其次，RP一般局限在肺照射野内，出现在照射野外的双肺间质性改变为CIP可能性更大。另外，发生CIP的患者常合并其他irAE。最后，需要重视ICI联合胸部放疗后出现肺炎的患者鉴别诊断除了CIP及RP外，还需与感染（细菌、真菌、病毒、结核等）、肿瘤进展等鉴别。治疗上RP与CIP的治疗原则类似，主要都是以吸氧支持治疗和糖皮质激素为主，如果遇到确实无法明确的患者，可根据病情严重程度，酌情予吸氧支持治疗和（或）糖皮质激素等治疗。

4 小结与展望

放疗联合ICI未来发展值得期待。现有的研究主要以回顾性研究为主，ICI联合胸部放疗是否增加肺炎发生率仍存在争议。大部分研究结果都展示出ICI联合胸部放疗并未明显增加肺炎发生率，但小部分研究数据显示联合治疗肺炎发生率增加，尤其是接受SBRT的晚期NSCLC患者。相信随着放疗技术的进步、联合治疗时机的不断优化、放疗方式及剂量的探索，联合治疗相关肺毒性可能进一步减少。目前仍存在一些问题有待阐明，如治疗相关肺炎的发病机制和如何准确鉴别CIP与RP等。此外，胸部放疗联合ICI治疗NSCLC患者的前瞻性数据较少。鉴于这类肺炎的潜在高致死性，在更多的前瞻性临床研究结果公布之前，临床应用放疗联合ICI治疗尚需谨慎。