李小梦 蒋露晰 谷汝孟 穆德广

良性气道狭窄是气管镜介入治疗领域中较为棘手的难题，常见病因有瘢痕、肉芽肿、良性肿瘤等，而良性瘢痕性气道狭窄是最为常见的类型。气管切开、气管插管、气道重建等造成的医源性损伤，气管支气管结核等感染性疾病对气道黏膜的破坏以及各种气道疾病（如多发性软骨炎、外源性压迫等）经支架植入治疗对气道黏膜的反复刺激等，都是良性瘢痕性气道狭窄的常见病因[1]。近年来，良性瘢痕性气道狭窄的发病率越来越高，狭窄严重时会威胁患者的生命，如何更好地治愈此类患者给临床医务人员带来了极大的挑战。本文通过系统复习良性瘢痕性气道狭窄的相关文献，就其病因、发病机制、影响因素及现有的治疗方法作一综述，旨在为治疗良性瘢痕性气道狭窄提供新的治疗思路，从而减轻患者的痛苦，提高患者的生活质量。

1 良性瘢痕性气道狭窄的病因

各种内外因素损伤气道黏膜，引起肉芽组织增生，进而纤维化、瘢痕形成，导致气道狭窄。患者的临床表现与气道狭窄的严重程度密切相关，轻度气道狭窄的患者仅有咳嗽、胸闷等不适症状，但此类患者易发生呼吸道的反复感染。当气道狭窄达到一定程度时，如声门下区的面积减少80%左右可以引起呼吸窘迫、端坐呼吸、三凹征甚至死亡[2]。

良性瘢痕性气道狭窄的病因主要有气管支气管结核、胸部创伤、气管插管、气管切开、自身免疫性疾病等。由于患者种族、性别和年龄的差异，导致气道狭窄的主要原因也不同。在我国，气管支气管结核是引起瘢痕性气道狭窄最主要的原因，约占64.25%[3]。气管插管和气管切开所占的比例分别为13.5%和4.8%[4]。国外引起瘢痕性气道狭窄的主要原因是气管插管和气管切开，分别占19%和 65%[5]；相反，气管支气管结核所占的比例较小，日本和土耳其均占2%左右[6-7]。自身免疫性疾病在气道狭窄的病因分类中也占有很重要的地位，其中韦格纳病是与狭窄相关性最大的一种自身免疫性疾病[8]。有研究表明，女性比男性更容易发生气道狭窄，可能与激素有关[9]，也可能与其解剖结构和生活习惯有关[4]。

2 良性瘢痕性气道狭窄的发病机制

所有物种都具备修复损伤的能力，以促进伤口愈合和恢复受损的组织功能。伤口修复是一个精细复杂的过程，涉及到不同类型的分化细胞、生长因子和细胞因子、细胞外基质和修饰基质分子成分的相关酶[10]。当机体受到损伤时，正常的愈合过程包括：（1）炎症期：控制伤口，防止感染；（2）增殖期：以肉芽组织形成为特征，由巨噬细胞、成纤维细胞和上皮组织组成；（3）重建阶段：细胞外基质在损伤部位周围进行重塑的过程[11]。瘢痕的形成与损伤的深度密切相关，当损伤达到固有层及软骨层时则容易形成瘢痕。瘢痕的实质是成纤维细胞过度增生和细胞外基质沉积。瘢痕形成是多种信号通道、多种因素相互作用的复杂过程。良性瘢痕性气道狭窄的发生机制可能与以下因素有关。

2.1 炎症反应 各种有创操作（如气管插管）可以导致气道黏膜受损，进而触发一系列的炎性级联反应，机体将释放各种炎症细胞（如巨噬细胞和肥大细胞等），它们参与瘢痕的发生、发展，炎症细胞的数量决定了瘢痕形成的程度[12]。在伤后24 h内，中性粒细胞通过趋化作用到达伤口部位[13]，释放TNF-α、IL-1和IL-6等炎症介质和细胞因子，增强炎症反应，刺激血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 IL-8生成，从而达到修复损伤的目的[12]。但是中性粒细胞也会产生大量的氧自由基，使伤口组织发生氧化应激反应，延缓修复过程，改变愈合结果[14]。另一个在伤口愈合过程中发挥重要作用的炎症细胞是肥大细胞。该细胞释放组胺、前列腺素代谢物和TNF-α等物质[15]，这些物质可以引起炎症反应，刺激血管生成，导致瘢痕形成。因此肥大细胞是瘢痕形成的主要参与者之一。伤口修复过程中另一类重要的炎症细胞是巨噬细胞，它负责清除无功能的宿主细胞及伤口处的外来碎片和细菌[15]。巨噬细胞可以合成多种有效的生长因子，如促生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）和 VEGF，这些因子可以促进细胞增殖及细胞外基质的沉积。而巨噬细胞功能障碍是伤口不愈合和愈合不良的一个重要因素。

2.2 细胞外基质沉积 细胞外基质沉积是胶原蛋白、蛋白多糖和附着蛋白沉积形成新的细胞外基质的过程。当组织被损伤破坏时需要胶原蛋白来修复缺损，恢复组织的结构和功能。如果过多的胶原沉积在伤口部位就会失去正常的解剖结构导致功能受损，发生纤维化[15]。在增殖过程中，成纤维细胞迁移到伤口，开始制造新的胶原蛋白，最终成为瘢痕。新的胶原蛋白主要是Ⅲ型胶原，随着时间的推移被Ⅰ型胶原所取代[13]，Ⅰ型胶原在瘢痕组织中占主导地位，在转录和加工胶原信使核糖核酸后，它附着在内质网上的多核糖体上产生新的胶原链。减少的Ⅲ型胶原蛋白促进肌成纤维细胞分化，增加伤口愈合过程中的瘢痕沉积[15]。

2.3 信号分子的调节 在瘢痕形成的调控中，转化生子因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）起着至关重要的作用，TGF-β对细胞外基质沉积有3方面的作用：它能增加胶原蛋白、蛋白多糖和纤维连接蛋白基因的转录，从而增加基质蛋白的生成；TGF-β也能降低基质分解过程中蛋白酶的分泌，还可以刺激基质金属蛋白酶组织抑制剂的生成[15]。TGF-β主要包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 3种亚型。这3种亚型主要通过与二聚体TGF-β受体复合物结合而发挥作用[11]。TGF-β1和TGF-β2是伤口愈合增殖阶段的关键分子，它们通过smad信号传递和Wnt信号通路依赖的途径来促进瘢痕形成。相反，TGF-β3通过这些途径阻止信号传递从而抑制瘢痕形成[16]。TGF-β3受体拮抗剂还可以招募和激活炎症细胞从而促进瘢痕形成[11]。

2.4 其他相关因素 骨桥蛋白是由伤口组织成纤维细胞表达的具有炎症反应，可增强纤维增生的胞外糖蛋白；它将细胞表面的集成素连接到细胞外基质中的胶原上，促进细胞黏附和细胞迁移；敲除骨桥蛋白将会减少炎症细胞和成纤维细胞的转运并导致更多的细胞死亡[17]。早期生长反应蛋白1是一种锌指转录因子，能够上调TGF-β1和PDGF的表达从而介导纤维组织的增生[11]。MG 53蛋白是一种具有3个锌指结合结构域的蛋白，能干扰TGF-β信号转导，调控成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，后者是细胞外基质蛋白分泌的主要来源，也是造成瘢痕形成的主要因素[18]。也有研究表明女性气道狭窄较男性多见，可能是因为雌激素会增加TGF-β1的表达，促进细胞外基质包括Ⅰ、Ⅲ型胶原的形成，最后导致纤维化[19]。

3 良性瘢痕性气道狭窄的影响因素

除了了解瘢痕形成的机制及治疗方法外，还需深入了解影响瘢痕愈合的因素，从而更有效促进伤口愈合，避免瘢痕形成。

3.1 营养支持 气管插管患者由于进食困难，容易营养不良，在拔管时易体力不支，形成人机协调，造成肌肉收缩无力，痰不易咳出，氧饱和度下降，需要再一次气管插管甚至气管切开，对气道产生二次伤害，导致瘢痕形成。因此良性瘢痕性气道狭窄患者，尤其是气管插管或气管切开患者，需要加强营养支持。

3.2 伤口管理 气管插管时需要对伤口进行妥善管理，气管切开患者易在气管造口部位受到更多创伤甚至形成导管相关性感染，从而刺激气道。因此，伤口管理至关重要，良好的伤口管理可以避免感染，从而减少气道瘢痕的形成。

4 良性瘢痕性气道狭窄的治疗方法

良性瘢痕性气道狭窄的病理生理机制是一个复杂的伤口愈合失调的过程，成功的治疗必须针对病理生理变化中的关键步骤。大约10%的良性瘢痕性气道狭窄的患者由于临床症状不明显而被误诊为哮喘进行治疗[20]。目前针对良性瘢痕性气道狭窄的治疗方法主要有手术治疗、药物治疗、介入治疗、生物制剂、基因治疗及中药治疗等。根据狭窄的部位、程度、长度的不同需要进行个体化治疗从而使患者的利益达到最大化。

4.1 手术治疗 外科手术是治疗气道狭窄的传统方法，标准术式是气管切开+端端吻合术，手术治疗良性瘢痕性气道狭窄的缓解率为91.9%，失败率为5.3%，死亡率为2.6%[21]，但手术能否进行取决于气道狭窄和合并感染的程度和范围等多种因素。此外，手术对患者的基本状况有很高的要求，合并肺部感染和中枢神经系统功能障碍等并发症者是无法进行手术治疗的[22]。当成人气管的病变达到气管长度的一半以上或达到儿童的1/3以上时，行呼吸道切除术几乎是不可能的，年龄、局部解剖和以前的治疗方法也会限制外科手术的应用[20]。另外，外科手术风险高，创伤大，术后气道管理要求高，再狭窄的可能性大，已逐渐被其他治疗手段替代。

4.2 介入治疗 介入治疗具有疗效显著、创伤小、患者容易耐受等优点，目前已成为治疗良性瘢痕性气道狭窄的主要手段。介入治疗包括球囊扩张、冷冻治疗、支架植入等。介入治疗的短期疗效明显，能够立即缓解呼吸困难等症状。对于良性瘢痕性气道狭窄的患者而言，治疗的目标是切除瘢痕和扩张狭窄段气道。

4.2.1 球囊扩张 球囊扩张是将球囊送到气道狭窄处用压力泵加压使球囊膨胀，从而扩张狭窄段气道。球囊扩张术主要用于良性瘢痕性病变引起的大气道狭窄，尤其适用2 mm以上的中央气道的瘢痕性狭窄和肉芽增生性狭窄，而对气道软化造成的狭窄基本无效[23]。球囊扩张的短期缓解率高，长期疗效在一定程度上取决于气管插管、气管切开术、气管支气管结核等基础疾病的病理生理状况[24]。球囊扩张治疗气道狭窄的有效率约为70%[23]。球囊扩张的优势是即时起效，治疗后的狭窄段并没有明显延长，复发的狭窄段也比之前程度轻；缺点是球囊扩张存在不同程度的回缩，需要反复扩张，导致远期疗效不够理想[25]。并发症是黏膜出血、纵隔气肿、气胸等。

4.2.2 冷冻治疗 冷冻治疗利用超低温原理，超低温能使病变组织内的水分结晶成冰，造成细胞脱水，蛋白变性，细胞器破坏，继而发生细胞变性甚至凋亡，并可使局部血管形成微血栓，中断血供。冷冻治疗更适用于含水分较多的肉芽组织，对肉芽增生的刺激程度较轻，有利于降低瘢痕再狭窄的风险。但良性瘢痕性气道狭窄，因含水分较少，此种治疗方法疗效欠佳，应先使用球囊扩张术，或使用对组织损伤范围小的电凝、激光等方式切除突出的瘢痕组织，再用冷冻的方法在创面及基底处进行处理[23]。冷冻治疗的优点是安全性较高，不会出现气道灼伤、穿孔的风险，而且具有良好的止血效果。

4.2.3 支架植入 对于无法手术的良性瘢痕性气道狭窄，通常建议机械扩张等其他介入治疗方法，只有当扩张不能达到预期效果时才考虑支架植入。支架按照材料不同可以分为金属支架和非金属支架，按照用途和形状不同可分为管形支架、T型支架、Y型支架。金属支架根据其是否覆膜可分为金属裸支架和覆膜金属支架。支架植入的主要并发症有支架移位、肉芽组织增生、分泌物潴留、反复感染等，导致再狭窄或阻塞的风险增加[26]。自从杜蒙设计了一种由蒙哥马利 T形气管（T管）支架（需要气管切开术）制成的硅胶支架以来，T管就得到了广泛的应用[27]。T管是上气道狭窄的首选气管支架，其优点是保留语音，更好地耐受和维持鼻腔呼吸，使下气道湿润[28]。在良性瘢痕性气道狭窄中，笔者推荐使用硅胶支架，因为它们易于放置和移除，耐受性好，几乎不引起肉芽肿反应[27]。鉴于药物涂层支架在临床中已成功应用于心血管、脑血管、胆管等领域，越来越多的学者开始研究治疗气道狭窄的药物涂层支架，但仍会出现一些支架相关的并发症，可能与人体的免疫排斥反应有关。为了解决这个问题，生物可降解涂层支架的观点被提出，它能在发挥作用后自动降解，不会产生毒害物质而且不会引起排斥反应。这是一种良好的治疗手段，值得进一步研究推广应用。

4.3 药物治疗 良性瘢痕性气道狭窄的形成与免疫反应密切相关，因此抗免疫治疗有助于预防或减少瘢痕形成。常用药物有丝裂霉素、大环内酯类抗生素等。

4.3.1 丝裂霉素 丝裂霉素是一种具有抗肿瘤活性的烷化剂类抗生素，它主要通过抑制DNA和RNA及蛋白质的合成而表现出抗代谢和抗增殖的特性。它可以抑制成纤维细胞增殖和诱导成纤维细胞凋亡，被认为是伤口愈合过程中成纤维细胞增殖的抑制剂[29]。目前，丝裂霉素已经成功应用于各种气道手术的辅助治疗，常见的治疗指征是气管插管后狭窄、特发性声门下狭窄或韦格纳病等所致的喉气管狭窄。不过也有研究表明，丝裂霉素对瘢痕的形成只起预防作用，对于已形成的瘢痕并不能起到很好的治疗效果[30]。

4.3.2 红霉素 红霉素是一种具有抗炎、免疫调节功能的大环内酯类抗生素，能抑制成纤维细胞增殖和纤维化相关因子的分泌。有研究发现红霉素联合布地奈德可以减轻气管损伤后的炎症反应，改善纤维化进程，降低TGF-β1及Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达[31]，从而减轻瘢痕形成。

4.4 中药治疗 中医认为瘢痕的形成与气血瘀滞、经络痹阻、湿热博结有关，治疗多以活血化瘀、通络止痛、清热解毒为主。常用的中药有积雪草甙、丹参等，这些中药在减轻瘢痕纤维化等方面具有良好的效果[32]。

4.4.1 积雪草甙 积雪草甙具有抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，降低转酰胺酶活性并减少酸性黏多糖和胶原量的功能，从而使结缔组织的基质和纤维成分的过度增生受到抑制[33]。

4.4.2 丹参 丹参可以抑制成纤维细胞生长，增强胶原酶活性，也可以使细胞形态发生明显改变，使细胞停滞在分裂周期的G2～M期，并抑制DNA的合成。丹参可以抑制瘢痕成纤维细胞分泌细胞外基质，使其分泌的Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白明显减少[33]。

传统的中药治疗虽然具有疗效确切，不良反应小，价格便宜的优点，但是中药用量大，起效缓慢，中药成分复杂，提取困难，且大部分中药的药理特性还未完全研究清楚，具有潜在的危险，这些缺点限制了中药治疗在瘢痕性气道狭窄中的广泛应用，因此，在使用中药治疗瘢痕性气道狭窄时需考虑患者自身的身体状况[32-33]。

4.5 生物制剂 生物制剂主要针对瘢痕性气道狭窄过程中所释放的炎症介质及信号分子（如IL-1、TGF-β等）发挥作用，也可以减少细胞外基质的沉积。

4.5.1 IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra） IL-1被称为局部和全身性炎症的“主细胞因子”，负责触发一系列炎症介质、趋化因子和其他细胞因子。在皮肤创伤模型中发现IL-1R基因敲除，炎症细胞浸润减少，纤维化程度降低，这表明IL-1的抑制作用有助于减轻瘢痕形成。此外，IL-1Ra的早期使用可以抑制IL-1在炎症中的级联反应，并可以防止早期肉芽的形成，安全性也是优于类固醇和其他免疫调节疗法。最常见的不良反应是注射部位的局部反应，但不会对生命造成威胁[34]。

4.5.2 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）MSCs是一种多能干细胞，具有强大的增殖能力和多向分化潜能，在适宜的体内或体外环境下具有分化为肌细胞、肝细胞、成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、基质细胞等多种细胞的能力。在过去的几十年间，骨髓MSCs因具有治疗多种疾病的潜在价值而受到广泛关注。骨髓MSCs具有抗炎和免疫抑制的特性，能够迁移到损伤部位并可以分泌对细胞存活和增殖至关重要的可溶性因子，而且不良反应小。在良性瘢痕性气道狭窄的患者中，MSCs可以通过抑制炎症和纤维化来抑制愈合过程，阻止瘢痕组织的形成，并防止气道横截面积的减少[35]，但仍需进一步研究。

4.5.3 谷氨酰胺拮抗剂 谷氨酰胺拮抗剂可以抑制成纤维细胞中糖酵解和氧化磷酸化过程，从而逆转促纤维化的改变。与未处理的瘢痕成纤维细胞相比，它能使胶原蛋白的基因表达，蛋白质的产生，代谢速率和增殖均显著降低。谷氨酰胺拮抗剂还能降低瘢痕成纤维细胞中Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达及细胞外基质的沉积和代谢活动，是治疗良性瘢痕性气道狭窄的潜在手段[36]。

4.6 基因治疗 c-myc是一种促进细胞增殖的调节基因。c-myc不仅在人类癌症中高表达，而且在慢性伤口中也能够被检测到。良性瘢痕性气道狭窄的本质是成纤维细胞的过度增生，因此，抑制c-myc的表达是治疗气道狭窄的一种潜在策略。上游元件结合蛋白交互抑制因子是c-myc转录抑制因子，其可以通过抑制c-myc的表达，诱导细胞凋亡。基因治疗有很大的应用前景，但仍需进一步研究[37]。

5 小结

形成良性瘢痕性气道狭窄的具体机制尚不完全清楚，还有待进一步研究。目前针对瘢痕性气道狭窄的治疗方法主要有手术治疗、介入治疗、药物治疗、中药治疗、生物制剂及基因治疗等。然而，仅有小部分患者可以治愈，大部分患者短期疗效显著，但远期疗效不够理想。因此，只有深入阐明瘢痕性气道狭窄的发生机制，才能从源头上治疗患者，为瘢痕性气道狭窄的患者带来福音。