张德贤 李广平

100038 首都医科大学附属北京世纪坛医院心血管内科

随着心导管诊疗技术不断发展， 手术相关并发症的发生率逐渐降低。大多数心导管手术需要血管内注射对比剂， 由此引起的对比剂诱导急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury， CI-AKI)受到广泛重视。CI-AKI定义为对比剂暴露后3～5 d内血清肌酐(serum creatinine， sCr)增加0.3 mg/dl或增加至少基础值的1.5倍。本文将从病理生理学、预测因素及临床管理方面进行综合阐述。

1 CI-AKI的病理生理学

放射对比剂和急性肾损伤密切相关， 各种对比剂介质在体外实验中均表现出细胞毒性。内皮细胞暴露于对比剂环境下可以出现细胞损伤和(或)凋亡。对比剂注射后释放出游离碘， 从而对内皮细胞产生细胞毒性， 同时对肾单位的肾小管亦有细胞毒性作用。细胞损伤引起氧化应激和自由基形成， 消耗血管扩张剂一氧化氮(nitric oxide， NO)， 进而阻止NO的保护作用。Tsarouhas等[1]强调氧化应激在CI-AKI中的作用， 对比剂可以动员抗氧化防御机制。经桡动脉入路可以降低这一风险， 持续数小时的血管收缩降低了肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)， 引起肾髓质低灌注， 增加肾单位中血流黏稠度。肾髓质低灌注阻碍氧输送， 持续的恶性循环引起肾小管缺血损伤。当对比剂通过肾小管时， 肾小管暴露于进行性增加的高渗透压环境， 尤其是肾髓质区域。随后， 水从肾小管进入肾髓质， 导致肾小管内液体粘稠度增加。随着肾小管内压力增加， 尿流速减慢。因此， 随着肾小管压力增加， 肾间隙压力增加， 肾髓质低灌注进一步恶化。低尿流速引起对比剂滞留， 进而增加其细胞毒性作用。通过注射对比剂的动物模型， Mamoulakis等[2]评估了可能反映肾损伤的血液及组织中的生物标记物。碘普罗胺是一种对比剂分子， 注射后48 h可以引起sCr升高68.2%， 也能升高血清对称性-非对称性二甲基精氨酸， 这些标记物与肾细胞退化和凋亡增加密切相关。细胞毒性和黏稠度的相互作用形成了CI-AKI的病理生理学基础。术前生理盐水(0.9% NaCl)静脉水化， 通过冲刷肾小管能够降低对比剂的不良反应。

2 年龄与肾脏功能改变

CI-AKI的最重要危险因素之一是年龄， 因为肾脏生理功能随年龄增加而逐渐降低。GFR是由肾血液流速和肾小球滤过屏障的渗透性决定的。随年龄增加， 肾小球出球小动脉血管阻力增加， 引起肾血液流速下降[3]。因此， 肾血液流速下降使滤过分数整体增加， 导致肾小球毛细血管高滤过， 进而损害滤过屏障。

多项研究发现GFR降低存在巨大差异。系统性回顾研究中， eGFR的年下降在0.4～2.6 ml·min-1·1.73 m-2[3]， 多数研究应用GFR估计肾脏功能的自然改变。有研究应用菊粉清除率作为金标准， 平均年龄68岁的健康志愿者GFR比平均年龄26岁的健康志愿者下降85%。

3 CI-AKI的风险评估

以CI-AKI的诊断标准， 一项纳入33 249例急性心肌梗死(acute myocardial infarction， AMI)接受冠状动脉介入治疗患者的研究显示， CI-AKI的发生率从2000年的24.6%下降到2008年的16.5%。也有研究显示， 2009—2011年冠状动脉介入治疗患者CI-AKI发生率在7%～8%[4]， 仍在逐渐下降。AMI后心导管手术治疗患者CI-AKI发生率为16%， 存在基础慢性肾脏病患者的CI-AKI发生率为19.7%， 无慢性肾脏病基础患者的CI-AKI发生率为11.1%[5]。

有研究显示， 0.3%～4.0%的CI-AKI患者需要短期内行血液透析治疗。但是CI-AKI的发生是一项有意义的前哨事件， 与住院时间延长、短期和长期死亡率增加相关。CI-AKI患者的住院死亡率的风险为9.7%(OR=7.8， 95%CI：7.4～8.1，P<0.001)[4]。CI-AKI与术后不良事件增加相关。与未发生CI-AKI的患者相比， 发生CI-AKI且需要透析的患者院内死亡发生率更高(OR=21.7， 95%CI：19.6～24.1，P<0.001)， 术后不良事件发生率也更高[4]。CI-AKI是AMI患者发生全因死亡和不良心血管事件的独立预测因素。

此外， CI-AKI与慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)的加速进展相关。一项11 249例行冠状动脉造影患者的回顾性研究显示， 与轻度CI-AKI患者(OR=4.74， 95%CI：3.92～5.74)相比， 中重度CI-AKI患者(OR=17.31， 95%CI：12.03～24.90)肾功能下降更明显。Wilhelm-Leen等[6]发现， 应用放射对比剂和未应用放射对比剂的患者相比AKI发生率分别为5.5%和5.6%。对于这些发现的差异有多种可能解释。接受心脏介入治疗的患者可能有更多的合并症， 血流动力学状态差， 均可使CI-AKI的风险升高。冠状动脉造影传统上是经股动脉入路进行的， 导丝和导管操作会经过肾动脉。这可能导致血小板栓塞肾末梢血管床， 引起CI-AKI。一项荟萃分析也证实了这一点， 与股动脉入路冠状动脉造影相比， 桡动脉入路CI-AKI风险更低[7]。

需要确定风险因素和制定预防策略以减少CI-AKI发生风险。CI-AKI最关键危险因素是既往有肾损害。接受心导管手术的患者中， 中重度慢性肾脏病(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)、ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction， STEMI)和心原性休克均可使CI-AKI发生风险增加一倍。其他CI-AKI预测因子包括糖尿病、心力衰竭、对比剂使用量和贫血[8]。CI-AKI在糖尿病患者中发生率更高[9]。在恶性肿瘤合并CKD患者中， 糖尿病是增强CT检查后出现CI-AKI的独立危险因素[10]。有研究显示，女性是心导管术后发生CI-AKI的独立危险因素， 也是无慢性肾脏疾病患者1年内死亡率增加的标志。有研究认为，卵巢雌激素对肾素-血管紧张素系统和肾脏血流灌注均有不利影响。Rowe等[11]研究显示， 吸烟史与CI-AKI相关，长期缺血预适应能够降低心导管手术患者术后CI-AKI发生。

4 CI-AKI的预防和管理

4.1 减少对比剂用量与选择对比剂类型

由于没有治疗CI-AKI的有效方法， 预防是最佳方案。多项研究表明，对比剂用量和CI-AKI的发生风险直接相关。因此， 以最少的对比剂用量确保操作成功是必要的。肌酐清除率>2.44 ml/min时对比剂用量与CI-AKI相关。此外， 注射系统能够减少术者对比剂“过度”注射， 然而并不能证明这些系统可以降低CI-AKI发生率[12]。

高渗对比剂与CI-AKI高风险相关， 因此， 冠状动脉造影术目前已经不使用高渗对比剂。在接受冠状动脉造影的肾功能不全人群中， 等渗对比剂与低渗对比剂相比CI-AKI发生率更低。然而， 这些发现在随后的研究中未被证实， 也有共识并不建议应用任何一种对比剂。

4.2 静脉水化

如前所述， 生理盐水(0.9% NaCl)冲刷肾小管， 促进水溶性对比剂转运通过肾单位， 从而减少细胞毒性作用。水化是唯一被接受的可以预防和管理CI-AKI的方法[13]。在一项408例STEMI患者的研究中， 将患者随机分为水化组和无水化组， 水化组患者从手术开始至术后24 h静脉滴注生理盐水(1 ml·kg-1·min-1)， 其CI-AKI发生率更低[14]。

尽管充分水化是一项重要的预防策略， 但水化策略可影响血流动力学， 仍应避免容量负荷过大， 尤其是有左室功能不全的患者。POSEIDON试验随机入组了396例肾功能不全(eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2)和具有其他风险因素(糖尿病、心力衰竭、高血压和年龄>75岁)的患者， 分为左室舒张末压力(left ventricular end-diastolic pressure， LVEDP)指导的水化策略组(LVEDP指导组)和标准液体输注组(标准组)。标准组术前1 h静脉快速输注3 ml/kg液体， 再以1.5 ml·kg-1·h-1维持静滴4 h。LVEDP指导组接受同样术前水化， 但术中和术后水化以LVEDP为依据。和标准组相比， LVEDP指导组CI-AKI发生率显著下降， 与6个月主要不良事件(包括全因死亡、心肌梗死和血液透析)发生率下降呈平行关系[15]。

4.3 药物治疗

针对CI-AKI预防的多重辅助药物治疗试验结果各异。有研究认为N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine， NAC)通过清除ROS降低CI-AKI的风险， 被改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐应用于高风险患者。然而， 到目前为止两项最大的研究， PRESERVE和ACT均不能证实口服NAC可以降低不良肾脏事件。目前， 常规应用 NAC对CI-AKI的预防在ACC/AHA指南中仍然是Ⅲ类推荐。

由于他汀可能具有潜在的抗炎作用， 有人将他汀作为预防CI-AKI的辅助疗法[16]。两项随机研究发现，给予瑞舒伐他汀的冠状动脉造影或外周动脉造影患者CI-AKI发生率显著降低，但很缺乏有力的循证医学证据， 目前也没有指南推荐应用他汀作为CI-AKI预防药物。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(renin-angiotensin-aldosterone inhibitor， RASi)的研究结果并不一致。CAPTAIN研究将208例接受心脏导管手术的CKD患者随机分为停用RASi组(>24 h)和持续RASi组， 结果显示停用RASi组CI-AKI发生率并无显著降低。目前ACC/AHA指南未推荐术前应用RASi。

二甲双胍可引起乳酸性酸中毒， 但此类患者都有严重的心脏或肾脏疾病， 二甲双胍对CI-AKI的影响仍不确定。2018年，美国放射协会指南对CI-AKI或GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2的患者推荐停用二甲双胍。

5 小结

综上所述， CI-AKI是接受心导管手术患者的主要并发症， 与主要不良临床事件和死亡相关[17-19]。尽量减少对比剂使用量和静脉输液水化是有效预防CI-AKI的基石[19-21]。

利益冲突：无