唐子健 李树仁 许文华 申泽雪 陈佳仑

050017 石家庄，河北医科大学研究生院(唐子健)；050051 石家庄，河北省人民医院心血管内科(唐子健、李树仁)；063210 唐山，华北理工大学研究生院(许文华、申泽雪、陈佳仑)

女性缺血性心脏病死亡率高于男性，但阻塞性冠状动脉疾病(obstructive coronary artery disease，OCAD)发病率较男性低[1]。越来越多的证据表明，OCAD不足以解释全部心肌缺血的情况[2]。许多具有典型心原性胸痛的女性患者，冠状动脉造影呈阴性，这类疾病被称为非阻塞性冠状动脉疾病(non obstructive coronary artery disease，NOCAD)。Wei等[3]研究证实，NOCAD并非良性疾病，并且容易被误诊，患者往往得不到及时有效的治疗，最后可能造成不良心血管事件。有研究发现，冠状动脉血管舒缩功能障碍[4]及微血管障碍[5](coronary microvascular dysfunction，CMD)是NOCAD的重要机制。何种因素导致NOCAD更倾向于女性群体，目前尚不明确。对这些因素的探索，将增进对NOCAD的认识，为后续疾病的诊治及科学研究提供可能的方向和思路。本文就目前认识到的可能危险因素作一综述。

1 特殊生理

1.1 内皮剪切力(endothelial shear stress，ESS)

在不同性别中，冠状动脉疾病的表现形式不同(男性多表现为OCAD，女性多表现为NOCAD)，这种差异可能与冠状动脉ESS相关[6]。较低的ESS易导致局部血管出现脂质沉积、病理性重构和斑块不稳定[7]，因此，低ESS与OCAD密切相关。在近期的研究中发现，微血管和心外膜血管内皮功能障碍亦与局部ESS降低有关[8]。Kumar等[9]证实在NOCAD患者中，与较高的ESS血管段相比，低ESS段在乙酰胆碱作用下更容易表现出血管收缩。因此，低ESS亦与NOCAD发生发展相关。局部低ESS与冠状动脉粥样硬化进展有关，早期出现CMD(临床表现为NOCAD)，后期可发展为OCAD[7-8]。生理情况下，女性的冠状动脉直径明显小于男性，而心肌血流量显著高于男性，这导致女性ESS增加[6]。在病理情况下，女性与男性的ESS均明显降低[8]，受生理状态的影响，此时女性ESS可能仍高于男性，这可能是女性的冠状动脉疾病更易表现为NOCAD的原因之一，但仍需进一步研究证实。

1.2 遗传倾向

Ong等[10]单中心入选418例NOCAD患者，33%的患者出现心外膜血管痉挛，30%的患者出现微血管痉挛。在55%的患者中发现有冠状动脉痉挛(coronary artery spasm，CAS)家族史，女性患者明显多于男性。在心外膜血管痉挛患者中，女性CAS家族史的发生率明显高于男性，当比较具有微血管痉挛的男性和女性时，没有发现这种差异。因此，女性发生心外膜血管痉挛可能具有一定的家族遗传倾向。在女性中，某些基因型的存在，可能增加其患NOCAD的概率。CYP2C19是细胞色素P450酶系家族中的重要成员之一，是人体重要的代谢酶。CYP2C19有多个等位基因，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3是最常见的等位基因。携带上述等位基因的个体，对底物代谢能力将减低，称之为慢代谢型(poor metabolizer，PM)。Akasaka等[11]比较了CMD患者(81例)与健康受试者(81例)的CYP2C19基因型。相比于健康对照组，在CMD患者中有较高比例表现为CYP2C19 PM，这些患者血清高敏C反应蛋白水平亦显著升高。这些现象在女性CMD患者中尤为常见。此外，在每种CYP2C19基因型中，CYP2C19 PM的CMD患者，高敏C反应蛋白水平显著高于对照组，尤其是女性。CYP2C19 PM基因型介导炎症的产生，进而导致CMD的发生，这在女性群体中更为常见。环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids，EETs)是花生四烯酸经CYP2C19环氧酶代谢的产物之一，EETs对冠状动脉微循环具有抗炎及舒张血管的作用[12]。CYP2C19 PM引起的EETs产生减少可能通过慢性炎症导致CMD的发生[12]。

2 妊娠期

育龄女性在妊娠过程中出现不良妊娠结局(adverse pregnancy outcomes，APO)可能与其分娩后出现CMD有关。APO包括以下任何一种：妊娠期高血压、先兆子痫(pre-eclampsia，PE)、妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)或子宫内生长受限(低出生体重儿童)。冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)是指冠状动脉接近最大程度扩张时，冠状动脉血流量或心肌血流量与静息状态下相应指标的比值，可综合反映心外膜动脉和微循环血流储备情况。在没有心外膜冠状动脉梗阻性病变的情况下，CFR下降可反映CMD[13]。Park等[14]在WISE-CVD队列中入选324例NOCAD患者，其中185例接受了CFR检测，并回顾其不良妊娠结局。研究发现，有APO者与无APO者相比，CFR较低。既往出现APO将增加CMD发病风险。Suhrs等[15]从iPOWER研究队列中入选613例NOCAD患者，发现CMD与生殖危险因素史(PE、复发性流产、GDM等)之间缺乏相关性。内皮功能障碍是导致CMD的重要机制，PE的发生可导致全身脉管系统内皮功能障碍[16]。Östlund等[16]研究发现，因PE导致患者出现的外周血管内皮功能障碍，在随访11年后其功能才恢复正常。因此，Hannah等研究出现阴性结果可能的部分原因是入选人群中年龄过大(平均年龄为63岁)，出现冠状动脉内皮功能障碍的情况减少，减弱了生殖危险与CMD之间的相关性。Clemmensen等[17]的一项回顾性研究发现，女性妊娠期间出现PE的时间越早，其后期发生CMD的概率越大并且出现障碍时的年龄可能越小。患有PE的女性患者，其CFR的降低与左心室整体纵向应变降低有关。Weissgerber等[18]发现在早发子痫患者中，出现的内皮细胞功能障碍及内皮表面糖萼(对血管保护屏障)降解增加与CMD有关。Caliskan等[19]纳入93例有GDM病史的女性与95名健康女性对比，发现前者CFR显著降低，多因素分析显示GDM病史与CFR独立相关。因此，具有GDM病史的女性与健康女性相比，出现CMD的风险更高。Pacheco等[20]在患有CMD的育龄妇女中观察到，这类人群既往出现自发性流产史的比例较高，生育率低于全国平均水平，并且后期出现APO风险较高。综上，孕龄期妇女在妊娠过程中出现PE、GDM、自发性流产等不良妊娠结局，可能增加其后期患NOCAD的风险。APO与CMD可能通过多种机制相互关系，还有待进一步研究。

3 绝经期

女性绝经后发生内皮功能障碍、动脉硬化及微栓塞的风险增加，进而导致CMD，临床表现为NOCAD[21-22]。

Prasad等[23]入选229例经冠状动脉造影证实为NOCAD的绝经后妇女，发现其中59%的患者出现冠状动脉内皮功能障碍。其部分原因是女性绝经后体内雌激素水平显著下降，引起血管局部一氧化氮生成减少、氧化物及促炎因子增加，进而导致内皮功能的损害[24]。动脉僵硬度是反映动脉弹性及功能的指标之一，动脉僵硬度越高，其顺应性越低。动脉僵硬度是心血管疾病风险的独立预测因素[25]。我国学者发现男性从青少年开始，动脉就开始硬化，而且随年龄增加，动脉硬化程度逐渐加重[26]。相比之下，女性在绝经后动脉硬化才开始明显，相同年龄女性动脉硬化程度超过了男性。女性绝经后动脉硬化加速，其部分原因在于心血管危险因素与动脉硬化的关系相较男性，女性更为密切[26]。Lønnebakken等[27]纳入125例NOCAD患者，通过颈动脉-股动脉脉搏波速度来评估主动脉僵硬程度。研究发现，主动脉僵硬程度高的患者，应力诱发心肌缺血更为常见，且缺血程度更大，表明较高的主动脉僵硬度与应力诱发的心肌缺血相关。女性绝经后动脉僵硬度明显增加，可直接导致NOCAD。动脉硬化可导致心脏重构及心室肥厚[28]。Eskerud等[29]纳入132例冠状动脉CT血管造影未发现有意义狭窄(<50%狭窄)的稳定性心绞痛患者，均接受负荷心肌造影超声心动图检查，发现52%的患者存在心肌缺血，平均每名患者有(5±3)个缺血性左心室节段，在心肌缺血患者中左心室肥厚检出率较高，结果表明左心室肥厚与心肌缺血相关。因此，动脉僵硬度亦可通过引起心室肥厚间接导致NOCAD的发生。

冠状动脉局部微血栓形成可引起微循环阻塞、血管收缩及局部炎症，是导致CMD的原因之一[21-22]。相比于男性，女性更有可能处于血栓前状态[30](由高凝状态、血小板活化、血小板破裂/侵蚀及血小板聚集导致的微阻塞引起)。Chaudhary等[31]连续入组134例NOCAD患者，其中女性75例(均为绝经后妇女)，男性59例。研究发现，女性具有更高的凝血酶诱导的血小板纤维蛋白强度[TIP-FCS，(68.0±4.5)mm比(64.5±6.2)mm，P=0.001]，更易导致血栓形成。绝经后妇女处于血栓前状态，冠状动脉内易形成微血栓，这可能是导致NOCAD发病倾向于绝经后女性的原因之一。

4 特定疾病

4.1 精神心理疾病

焦虑、抑郁和压力等精神心理症状是OCAD发展和加重的重要危险因素，这在女性NOCAD患者中表现得更为明显。Wheeler等[32]的一项前瞻性队列研究显示，与健康及OCAD患者相比，NOCAD患者中抑郁比例高(63%比24%和53%)。Daniel等[33]发现，非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)患者的抑郁患病率高于健康对照组(35%比9%，P=0.006)，与冠心病患者相似(30%，P=0.954)。MINOCA患者的焦虑患病率高于健康对照组(27%比9%，P=0.002)，与冠心病患者相似(21%，P=0.409)。这些研究表明，精神心理因素与NOCAD有一定的相关性。Hung等[34]的一项回顾性研究采用倾向评分匹配法，进行1∶1∶1比例分层，纳入无CAS或OCAD的10 325名健康者作为对照组，10 473例CAS患者，10 473例OCAD患者。即使在倾向评分匹配后，新发CAS患者的焦虑和抑郁患病率也明显高于新发OCAD和无CAS/OCAD对照者。与无CAS/OCAD对照组相比，焦虑和抑郁的诊断明显增加了患CAS的风险(OR=5.20，95%CI：4.72～5.74，P<0.001；OR=1.98，95%CI：1.50～2.62，P<0.001)。因此，精神心理因素可能通过引起CAS，进而导致NOCAD。女性患抑郁症和创伤后应激障碍等与压力有关的精神障碍的概率是男性的两倍，而且在人生早期遭遇逆境的几率更高[35]。精神心理症状导致自主神经功能紊乱、神经内分泌轴紊乱、全身炎症/氧化应激，进而引起内皮功能障碍、血管平滑肌反应性改变，临床可表现为NOCAD[36]。相比于男性，女性的冠状动脉血管对儿茶酚胺、乙酰胆碱等神经递质更敏感[37]，在同等精神-心理应激情况下，更易导致血管痉挛。精神心理症状在女性NOCAD的发生发展中起关键作用，一方面，女性容易出现精神心理症状，另一方面，女性对精神压力期间释放的活性物质更敏感。

4.2 自身免疫性风湿病(autoimmune rheumatic diseases，ARDs)

ARDs更倾向于女性发病，并且也是NOCAD的危险因素。Ishimori等[38]在18例冠状动脉无阻塞病变合并系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的患者中发现，44%患者出现负荷心肌灌注异常；SLE的存在是心肌灌注储备指数异常的重要预测因素。Amigues等[39]在无临床心血管疾病的类风湿性关节炎(rheumatoid Arthritis，RA)患者中，发现有三分之一的患者出现心肌血流储备降低。ARDs导致的CMD，可能是出现上述临床现象的部分原因。ARDs以全身炎症和免疫系统失调为特征。全身炎症导致内皮细胞粘附分子(如细胞间粘附分子1、血管细胞粘附分子和E-选择素)的表达增强，炎症激活上调了内皮细胞中的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2，从而导致过氧化氢水平升高、一氧化氮合成酶解耦、一氧化氮生物利用度降低和3-硝基酪氨酸的形成。通过全身性炎症诱导炎症性内皮激活和氧化应激，将影响冠状动脉微血管功能，这在SLE和RA的患者中尤其常见[40]。ARDs异质性高，除SLE与RA外，还包括多种疾病，如系统性硬化症，在这类患者中，炎症似乎与其出现的CMD关系不大，可能有其他机制介导ARDs导致的CMD。ARDs引起NOCAD的具体机制需要进一步研究。对于ARDs导致的NOCAD患者，适当予以免疫抑制剂和(或)生物制剂可恢复患者微血管功能[40]。

5 小结

NOCAD异质性高，寻找并控制危险因素才能实现个体化治疗。NOCAD发病具有明显的性别差异，女性常见或特有的非传统危险因素(精神心理疾病、妊娠期、绝经期、自身免疫疾病)是导致差异的部分原因。诊断过程中，针对女性胸痛患者可能需要新的风险评估体系(考虑与女性独特心脏病风险相关的情况)。治疗过程中，需要多学科合作，积极寻找病因，消除可以逆转的危险因素。针对NOCAD，目前还没有有效的生化检测方法及特异性的治疗药物。更深入地了解导致NOCAD发病出现性别差异的潜在机制，可能为NOCAD的诊治提供新方法、新思路。

利益冲突：无