姜楠楠， 向莉

严重过敏反应是速发的，可累及全身多系统并危及生命的过敏反应[1]。婴幼儿(一般指0～3岁)是严重过敏反应的高危人群之一[2]。目前无明确流行病学数据，但来自美国[3]、欧洲[4]、澳大利亚[5]、韩国[6]、中国香港[7]基于急诊和住院患者数据研究提示年幼儿因严重过敏反应急诊就诊率和住院率逐年升高，尤其是食物诱发的严重过敏反应。婴幼儿严重过敏反应的诊断标准临床实践中仍采用2006年美国国立变态反应和感染性疾病研究所与食物过敏及严重过敏反应联盟(National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network，NIAID/FAAN)制定的诊断标准[8]，因年龄相关特点，婴幼儿与年长儿及成人在诱因、临床表现存在差异，2019年Greenhawt等[9]对婴幼儿(0～2岁)严重过敏反应的识别、诊断和管理发表了专家共识，提出虽然2006年NIAID/FAAN诊断标准适用于婴幼儿人群，但仍需建立针对此年龄段的诊疗指南。国内对婴幼儿严重过敏反应的临床研究较少，相对于年长儿与青少年，婴幼儿因不能描述症状，严重过敏反应的早期征象/症状在该群体更难识别，因此临床可能存在诊断和治疗不足问题，本研究通过对69例共计101次婴幼儿严重过敏反应的诱因、临床特征及急性期治疗的相关临床资料进行分析总结，旨在了解婴幼儿严重过敏反应临床诊疗和管理现况，为制定提升该临床重症病例的诊疗能力的方案奠定基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象

对2014年1月至2020年6月由北京儿童医院过敏反应科专科医师诊断的包含有以下字段：“严重过敏反应”、“过敏性休克”、“食物过敏”，且发病年龄在0～3岁病例进行临床数据分析研究。收集患儿临床资料、总结和分析一般资料、病史、实验室检查结果等。根据2006年美国NIAID/FAAN制订的严重过敏反应的诊断标准，69例患儿纳入本研究(图1)。

1.2 临床诊断标准及严重程度分级

严重过敏反应临床诊断标准参考2006年美国NIAID/FAAN建立的诊断标准[1]及近期WAO修订的诊断标准[10]。符合下列4项标准中的1项：(1)接触可疑变应原后(如食物、药物或昆虫叮咬)立即出现下列症状中的2项及以上：皮肤黏膜症状(如全身风团、瘙痒、唇-舌-上颚肿胀等)；呼吸系统症状和体征(如气短、喘息、咳嗽、喘鸣及低氧血症等)；血压下降或相关症状(如低血压、晕厥、意识丧失等)；持续胃肠道系统症状(如痉挛性腹痛、呕吐)。(2)接触已知变应原后出现以上类似症状。(3)接触已知变应原后数分钟至数小时出现血压降低：收缩压低于年龄正常值或较基础值下降>30%(低收缩压定义：1月龄～1岁，小于70 mmHg；1～3岁，小于[70 mmHg+(2×年龄)]。(4)暴露已知或可疑的变应原后急性发作的严重支气管痉挛/喉部症状，伴或不伴其他系统症状。

图 1 检索流程图

根据临床症状严重程度进行分级，并发低氧血症(发绀或血氧饱和度低于92%)、低血压、晕厥、意识模糊/意识丧失和尿便失禁视为重度反应[11]。

1.3 诱因确定方法

“食物” 诱发的严重过敏反应根据进食可疑食物后数小时内出现严重过敏反应病史，结合血清sIgE(Phadia 250 Detection System, Immuno CAP, Sweden)血清sIgE水平≥0.35 kUA/L视为阳性。 “药物” 诱发的严重过敏反应根据明确的病史进行诊断。由于口服激发试验存在诱发严重过敏反应的潜在风险，本研究纳入的所有病例均未进行食物过敏原或药物过敏原激发试验。基于2001年Sampson[12]基于双盲安慰剂对照的口服激发试验(DBPCFC)得出的食物sIgE诊断临界点进行分组，具体为牛奶sIgE 5 kUA/L，鸡蛋sIgE 2 kUA/L，小麦 26 kUA/L。

1.4 临床观察指标

人口学资料、历次发作的临床表现、可疑诱因、食物诱因sIgE水平、急性期处理情况。

1.5 统计学分析

应用SPSS 25.0，定性指标以频数和百分率进行描述，定量指标以均数、标准差、中位数及范围描述。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入69例0～3岁婴幼儿，其中男性占65%(45/69)。72%(50/69)患儿无既往食物过敏史，首次发作即为严重过敏反应。按照首次发作年龄分为3组，74% (51/69) 首次发生严重过敏反应的年龄段在≤1岁，74%(51/69)患儿并发至少一种过敏性疾病，68%(47/69)患儿存在多重食物致敏，33%(23/69)患儿就诊前发生过≥2次的严重过敏反应(表1)。

表1 69例0～3岁婴幼儿一般资料Table 1 General characteristics of 69 infant cases

2.2 诱因分析

101次严重过敏反应的发作诱因根据病史、临床表现及sIgE结果，发作诱因均可以明确。其中96%(97/101)由食物诱发，4%(4/101)为药物诱发(表2)。根据发病年龄分为3个年龄段，其中71%(72/101)发生在≤1岁年龄段。

表2 101次严重过敏反应诱因分析Table 2 Triggers of 101 infancy anaphylaxis

2.2.1 常见致敏食物及不同年龄段致敏食物

由食物诱发的严重过敏反应97例次，总体来讲，最常见的致敏食物为牛奶及奶制品(38%，38/101)、其次为小麦(25%，25/101)，鸡蛋(20%，20/101)，坚果(4%，4/101)；≤1岁常见致敏食物分别为牛奶及奶制品(38%，27/72)、其次为小麦(32%，23/72)，鸡蛋(22%，16/72)；1～2岁常见的致敏食物为牛奶(25%，4/16)、鸡蛋(25%，4/16)、小麦(13%，2/16)、坚果(13%，2/16)；≥2岁常见的致敏食物为牛奶(54%，7/13)、坚果(15%，2/13)，大豆(8%，1/13)。

97例次食物诱发的严重过敏反应中，经口进食(95%，92/97)是最常见的致敏途径，4%由皮肤接触诱发，1%由呼吸道吸入诱发。

2.2.2 总IgE及食物特异性IgE水平

85%患儿进行了血清过敏原sIgE检测，总IgE水平为(514±649)kUA/L，中位数为237(0～2 594)kUA/L。牛奶sIgE水平为(33±40)kUA/L,中位数为9.02(0.45～100)kUA/L，sIgE<5 kUA/L患儿占37%(7/19)，sIgE≥5 kUA/L为63%(12/19)；鸡蛋sIgE水平为(13±21)kUA/L，中位数为7(0.18～96.1)kUA/L，sIgE<2 kUA/L患儿占16%(3/19)，sIgE≥2 kUA/L为84%(16/19)；小麦sIgE水平为(74±38)kUA/L，中位数为100(3.31～100)kUA/L，sIgE<26 kUA/L患儿为19%(3/16)，sIgE≥26 kUA/L为81%(13/16)(图2)。

图 2 总IgE及牛奶、小麦、鸡蛋sIgE水平

2.2.3 药物诱因

4次由药物诱发的严重过敏反应中，其中1次由接种百白破疫苗+脊髓灰质炎疫苗诱发，1次由接种百白破疫苗诱发，1次由接种A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗诱发，1次由口服乳酸菌素片诱发，均发生于重度牛奶过敏的患儿(表3)。

表3 药物诱发严重过敏反应的临床特征 Table 3 Clinical characteristics of drug induced anaphylaxis

2.3 临床表现/体征

101次严重过敏反应最常见的受累器官为皮肤黏膜(89%)，其中皮疹(68%)及血管神经性水肿(30%)是最常见的皮肤表现。69%存在呼吸系统症状，其中以憋气/呼吸困难(44%)最为常见，其次为咳嗽(19%)、喘息(17%)；胃肠道症状、心血管系统、神经系统症状所占比例分别为24%、5%、9%(表4)。根据严重程度分级，89%(90/101)表现为轻中度症状，11%(11/101)为重度反应。

表4 101次婴幼儿严重过敏反应临床症状Table 4 Symptoms of 101 infancy anaphylaxis

2.4 反复发作的严重过敏反应

33%(23/69)患儿就诊前发作≥2次严重过敏反应，43%(10/23)严重过敏反应反复发作由同一诱因诱发。

2.5 急性期处理

101次严重过敏反应中，8次病历中无治疗记录。在有记录的93次反应中，31次(33%，31/93)居家处理，其中14次自行缓解，16次自行口服抗组胺药物缓解。55次(58%)急诊治疗，在55次选择急诊治疗的严重过敏反应中，仅有8%(7/93)应用了肾上腺素，最常用的为糖皮质激素(35/55)，其次为抗组胺药物(18/55)。3次(3%, 3/93)住院治疗，2次(2%, 2/93)收入重症监护室治疗。

3 讨论

婴幼儿是严重过敏反应的高危人群之一，因严重过敏反应的急诊就诊率和住院率逐年升高。近期发表的美国一项基于急诊数据显示，2008-2016年因严重过敏反应急诊就诊的儿童增加了3.2倍，其中0～5岁增速最快[3]。 澳大利亚的一项基于住院患者的研究显示0～4岁因严重过敏反应住院率最高，2005至2012年增长了1.4倍[5]。韩国的一项基于人群的研究提示，2010至2014年严重过敏反应的发病率增长了1.7倍，0～2岁增速最快[6]。 既往多项研究已显示婴幼儿与年长儿在诱因、临床特点等方面存在差异。国内对婴幼儿严重过敏反应的临床研究较少，以“婴幼儿”和“严重过敏反应或过敏性休克”作为检索词，在“中国知网”、“万方数据库”及“维普数据库”联合检索中文文献，仅检索到4例由药物诱发的婴幼儿严重过敏反应的个案报道。我国一项纳入907例严重过敏反应的回顾性研究中，仅包括21例婴幼儿病例[13]。本研究分析总结就诊于北京儿童医院过敏反应门诊69例共计101次婴幼儿严重过敏反应的临床特征。

本研究纳入的69例婴幼儿中，仅有49%的患儿专科就诊后诊断为严重过敏反应，51%就诊时诊断为食物过敏，而未诊断为严重过敏反应，病史回顾考虑符合其诊断标准，纳入本研究。一项对7 822名Medscape用户的线上调查问卷显示，仅有49%的医生可正确识别诊断食物诱发的严重过敏反应[14]，由此说明在临床实践中存在诊断不足的问题。

尽管食物过敏史是严重过敏反应的危险因素之一，但纳入本组的72%患儿发病前无食物过敏史，首次发作即为严重过敏反应，Ratnarajah等[15]近期发表的研究提示约1/4儿童食物过敏首次发作即为严重过敏反应，提示其发生是不能预测的(unpredictable)。本研究纳入最早发病年龄为2月龄，为首次进食配方奶诱发，文献报道新生儿期亦可发病[16-18]，因此临床医生和家长均应警惕婴儿期甚至是新生儿期即使既往无食物过敏的病史，也有发生严重过敏反应的风险，尤其是进食高风险食物后。直接经口进食或间接经乳汁摄入的食物是诱发婴幼儿严重过敏反应最常见的诱因[19]，本研究96%严重过敏反应由食物诱发，其中牛奶、小麦、鸡蛋是婴幼儿严重过敏反应的三大主要诱因，83%严重过敏反应由上述三种食物引起。食物诱因在不同年龄段及不同地域存在差异，欧洲和美国婴幼儿期常见的牛奶、鸡蛋、花生/坚果、小麦诱发的严重过敏反应少见[16,20]。而在亚洲国家，韩国一项多中心0～2岁严重过敏反应研究示牛奶为最常见的诱因(41.8%)，其次为鸡蛋(21.9%)、核桃(8.3%)、小麦(7.7%)、花生(4.7%)[21]，日本90% 0～1岁食物过敏由鸡蛋(62.1%)、牛奶(20.1%)、小麦(7.1%)诱发[22]。 中国的一项1 952次严重过敏反应回顾研究提示，0～3岁最常见的食物诱因为牛奶(62%)，小麦是青少年及成人最常见的诱因[13]。食物诱因在不同地域的差异可能与当地饮食习惯相关。对于高风险患儿添加上述食物时需少量逐渐添加，应教育家长及看护者早期识别过敏症状，制定严重过敏反应急救方案。花生过敏早期干预研究(learning early about peanut allergy,LEAP)、食物耐受研究(enquiring about tolerance study,EAT)等均提示即使对于高风险婴幼儿(重度湿疹和/或鸡蛋过敏)4～6月龄起添加花生可降低花生过敏风险，2017年美国NIAID基于此进一步完善了食物过敏的指南，强调早期花生摄入可做为花生过敏的初级预防，但因此带来的婴幼儿严重过敏反应风险应得到重视[23-25]。

严重过敏反应的免疫机制以IgE介导速发I型过敏反应多见，收集本组病例的特异性IgE测定结果数据，并采用常见婴幼儿食物sIgE 95%阳性预计值进行分组，即牛奶sIgE大于5 kUA/L，鸡蛋sIgE大于2 kUA/L，小麦sIgE目前无适用于婴幼儿的诊断临界值，大于26 kUA/L提示小麦过敏[12]。本研究中37%牛奶过敏婴幼儿牛奶sIgE水平低于5 kUA/L，19%小麦过敏患儿小麦sIgE低于26 kUA/L，16%鸡蛋过敏婴幼儿鸡蛋sIgE水平低于2 kUA/L。韩国近期的一项研究提示在0～2岁严重过敏反应的婴幼儿中，50%以牛奶为诱因的严重过敏反应牛奶sIgE低于5 kUA/L，8.2%鸡蛋诱发的严重过敏反应鸡蛋sIgE低于2 kUA/L[21]。 Ta等[26]对24例多重过敏食物过敏的患者进行了9种可疑食物变应原(包括牛奶、鸡蛋、花生、多种坚果)口服激发试验，研究发现食物sIgE水平与口服激发试验的严重程度并不相关。就花生过敏而言，3例花生sIgE<0.35 kUA/L，双盲安慰剂对照口服激发试验(DBPCFC)sIgE> 15 kU/L(95% PPV)中，仅有48%DBPCFC阳性。提示低水平sIgE仍具有临床诊断价值，sIgE≥15 kUA/L具有较高的特异性而敏感性较差。Reier-Nilsen等[27]纳入96例经DBPCFC证实的花生诱发的严重过敏反应儿童，花生sIgE水平最低值为0.6 kUA/L，相对于花生sIgE，花生主要致敏组分Arah2 sIgE水平在预测花生诱发的严重过敏反应中预测价值更大。提示食物sIgE水平并不能预测过敏反应的严重程度，某些变应原组分sIgE可预测严重过敏反应风险。低水平sIgE在婴幼儿期应予以关注的相关证据提示，婴幼儿期低水平IgE(0.1～0.34 kUA/L)，尤其是鸡蛋、牛奶的低水平致敏可增加1岁以内湿疹患病风险及5岁时气传过敏原致敏风险[28]。

本研究4次严重过敏反应为药物诱发，发生在3例重度牛奶蛋白过敏患儿，其中2例牛奶sIgE>100 kUA/L，最小发病年龄为3月龄。其中2次发生在接种百白破疫苗，1次发生在接种脊髓灰质炎疫苗后， 重度牛奶蛋白过敏患儿接种百白破疫苗、脊髓灰质炎疫苗诱发严重反应均有文献报道，可能与疫苗中含有微量的牛奶蛋白成分相关[29-30]。本研究中纳入1次严重过敏反应由A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗诱发，该疫苗中存在少量乳糖作为辅料，乳糖是从牛奶中提取出来的糖类，在罕见情况下，乳糖可被牛奶蛋白污染，进而在重度牛奶蛋白过敏的患儿中产生严重过敏反应。乳糖作为辅料还添加在甲泼尼龙注射液、干粉吸入剂中，均有在牛奶蛋白过敏患者中诱发严重过敏反应的报道[31-32]。本研究中1例患儿由口服乳酸菌素片诱发了严重过敏反应，乳酸菌素是嗜酸乳杆菌利用脱脂奶粉和白砂糖发酵后制备而成，其中可能含有牛奶蛋白成分[33]。但目前乳酸菌素片过敏以及是否与牛奶蛋白过敏存在相关性尚未见文献报道。因此对于已知有牛奶蛋白严重过敏的婴幼儿，混入药物中的微量牛奶蛋白成分可能成为诱发严重过敏反应的真实病因。

婴幼儿严重过敏反应的临床表现，从受累器官来看，最常见累及的是皮肤黏膜系统(89%)，其次为呼吸系统(69%)、胃肠道(24%)、心血管系统受累(5%)。与年长儿及成人相比，心血管系统症状在低龄儿童少见[16,21]。一方面是由于心血管症状在婴幼儿群体更难识别，另一方面在此年龄段准确评估血压及心血管改变较为困难。本研究中9%严重过敏反应存在非特异性的神经系统症状，如烦躁、嗜睡、精神反应弱，因婴幼儿年龄特异性，非特异性中枢神经系统表现，比如停止玩耍、过度依赖成人陪伴、持续哭闹以及嗜睡是常见的婴幼儿严重过敏反应的早期表现[19]。就临床表现而言，最常见的临床症状为皮疹、憋气/呼吸困难，呕吐。在坚果相关研究HealthNut中，因口服激发试验诱发严重过敏反应的婴幼儿，皮疹、呕吐、血管神经性水肿为最常见的临床表现[34]。与年长儿相比，婴幼儿呕吐更为常见[16,35]，在某些情况下，持续性呕吐可能是唯一表现[19]。本组病例临床分析中纳入1例5月龄患儿进食小麦后出现喉头水肿、呼吸困难，首次发作被误诊为气道异物，反复发作3次后确诊为小麦诱发的严重过敏反应。这一病例表现出以严重呼吸道症状为唯一受累系统的情形，未伴发皮肤黏膜等系统过敏症状。2006年美国NIAID/FAAN制定的严重过敏反应诊断标准，是接触可疑/已知变应原后数分钟或数小时内出现累及2个及以上系统的临床表现[1]，但有时严重过敏反应仅表现为单一系统受累，一项前瞻性队列研究显示31%患者仅表现为呼吸系统症状，14%患者仅表现为心血管系统症状，且在致死性的过敏性休克中，以单一系统受累表现的患者并不少见，可由食物或其他诱因所致。近期WAO制定的新的诊断标准中，将暴露已知变应原后出现的以严重呼吸道症状为唯一受累系统的情形作为严重过敏反应的症状[10]。这一标准的更新有利于婴幼儿严重过敏反应的早期识别诊断。

不管在任何年龄段，肌注肾上腺素为一线治疗，延迟使用肾上腺素是不良结局的危险因素，包括致死率[36-37]。相对于年长儿，婴幼儿严重过敏反应症状的早期识别和准确诊断评估更难，因此可能面临延迟使用肾上腺素带来的风险(如发生重症反应、需要住院或重症监护治疗、致死风险)[38]。本研究中58%严重过敏反应选择急诊治疗，仅有8%使用肾上腺素，即在10次重症反应中只有1次急诊使用了肾上腺素治疗。近期发表的一项基于中国819例严重过敏反应的数据显示仅有14.5%严重过敏反应使用肾上腺素作为一线治疗，89.4%儿童单次给予肾上腺素剂量偏高(>0.3 mg)，儿童仅有13.7% 肾上腺素通过肌注途径给予[39]。中国一项纳入儿童和成人病例的严重过敏反应中，仅有25%应用肾上腺素，提示我国医师对肾上腺素的一线治疗认知不足[13]。 韩国0～2岁婴幼儿急诊46.8%使用了肾上腺素。欧洲国家登记数据显示，2011至2014年就诊于急诊的青少年严重过敏反应肾上腺素的使用率从12%上升至25%[40]，澳大利亚的一项研究中39.3%儿童严重过敏反应使用肾上腺素治疗[41]。美国的研究提示，严重过敏反应患者肾上腺素使用呈升高趋势(2002年 40%，2006年59%)。本研究显示糖皮质激素是急诊最常用的药物，抗组胺药物是居家治疗最常用药物，也是急诊治疗中继糖皮质激素第二常用的药物。虽抗组胺药和糖皮质激素常作为二线治疗药物，在严重过敏反应治疗中的作用仍存在争议。在2020年AAAAI/ACAAI严重过敏反应基于循证分析实践参数更新中提出抗组胺药物和/或糖皮质激素不能预防双相休克，但或可作为严重过敏反应二线治疗药物，可作为某些化疗方案、快速变应原特异性免疫治疗的预防用药[42]。

本研究不足之处是本研究是一项回顾性研究，可能存在报告偏倚，此外由于食物激发试验在严重过敏反应患儿中实施存在潜在风险，本研究中的诱因均未由激发试验证实。

综上，婴幼儿严重过敏反应目前存在诊断和治疗不足问题，因年龄特殊性，临床表现及早期症状更难识别，因此此年龄段的诊断和治疗仍存在较大挑战。牛奶、小麦、鸡蛋是最常见的致敏食物，对于重症食物过敏的患儿，疫苗或药物中含有的少量食物过敏原成分也有可能诱发严重过敏反应。食物sIgE水平与临床严重过敏反应的症状不平行，低水平的sIgE也可诱发严重过敏反应发生。肾上腺素仍为治疗的基石，婴幼儿无使用肾上腺素禁忌证。婴幼儿食物过敏应早期诊断以预防反复发作。