王彦龙，朱丽娜，刘 艳

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势［1］。目前对于乳腺癌的治疗大致可分为以手术、放射治疗为主的局部治疗和以化疗、内分泌治疗、靶向治疗为主的全身性治疗。新辅助化疗（neoadjuvant chemo-therapy，NAC）是乳腺癌多学科治疗的标准部分，它是对未发现远处转移的乳腺癌患者进行手术前化疗，使肿瘤体积缩小，降低临床分期，直至达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）［2］。 随着影像技术的不断发展，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）多参数在评价乳腺癌NAC疗效的作用不断凸显，下面对此进行详细阐述。

1 乳腺癌NAC后病理学变化

根据中国病理学专家对乳腺癌NAC后的病理诊断共识，NAC后乳腺癌病理形态分期大致分为三期：Ⅰ期指癌细胞不同程度的变性；Ⅱ期指癌细胞进一步变性；Ⅲ期指癌细胞高度退化或坏死，数量明显减少。间质纤维组织明显增生，并有大量胶原化，甚至有胶原组织替代原癌灶区［3］。NAC后引起的典型间质反应包括黏液样变性或纤维素样坏死，纤维化区细胞密度降低。NAC后腋窝淋巴结体积缩小、萎缩，淋巴细胞减少，并伴有纤维化及组织细胞浸润，转移性淋巴结可出现和原发病灶相似的上述细胞形态学改变［4］。

2 乳腺癌NAC疗效评价标准

目前乳腺癌新辅助化疗疗效的评价标准主要有 chevallier分类、sataloff分类、Miller＆Payne 改良病理分级系统、Smith等病理评估标准［5］，其中以Miller＆Payne改良病理分级系统应用广泛，它侧重于肿瘤细胞密度的改变，容易忽视对残余肿瘤大小及腋窝淋巴结状态的判定，而且由于临床上穿刺点的选择欠佳，肿瘤的局部坏死、出血等不均质因素可能会影响病理分级［6］。

除了病理评估方法外，肿瘤大小的变化是监测NAC疗效的另一指标，主要有WHO标准和RECIST标准。两者均以肿瘤直径测量为主，但由于NAC后残余肿瘤周围常伴有大量纤维组织及炎性细胞增生，加之肿瘤大小的变化要滞后于其细胞密度的改变，此时用该方法反映肿瘤的变化可能较晚。因此，使用上述两种方法判断NAC疗效，结果可能存在差异，而当前尚无证据表明哪种方法更具优越性。

3 MRI多参数成像技术对乳腺癌NAC疗效的评价

3.1 常规MRI

3.1.1 肿瘤大小的测量 肿瘤大小的变化是化疗疗效最直观的观察指标。目前影像学对于NAC后肿瘤体积的测量较为复杂，大多以肿瘤最大径线测量为主，当肿瘤最大径线退缩率小于25%，提示NAC效果不佳［7］。而当肿瘤最大径线退缩率大于50%，则更容易达到pCR［8］。NAC后pCR与非pCR组肿瘤平均大小降低分别为59%和40%，MRI的敏感性和特异性分别为 96%和 53%［9］。 Choi等［10］研究指出肿瘤体积退缩率与Miller＆Payne分级体系相关性最强，其次是最大径线退缩率。因各种化疗药物对原发病灶的作用不同，MRI对病灶的测量会受到一定影响。与蒽环相比，紫杉烷抗血管生成作用更强，这会降低病灶周围的炎症反应，减弱肿瘤的强化，从而导致对残余肿瘤的低估［11］。 Chen 等［12］研究认为，MRI评估残余肿瘤的准确性取决于肿瘤病理类型、形态和分子亚型。肿瘤更具侵袭性、向心性退缩、Her-2阳性时，则MRI对残余肿瘤评估的准确性较高，而NAC方案未显著影响MRI对残余肿瘤的评估。

3.1.2 腋窝淋巴结状态 NAC后残余的转移性淋巴结是决定患者无病生存率的重要预后因子［13］。它的评估方法有：美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）创建的计算图表及评分系统为代表的数学模型、PET/CT、前哨淋巴结活检 （sentinel lymph node biopsy，SLNB）、NAC前腋窝转移淋巴结的标记及NAC后的活检［14］。目前MRI对NAC后腋窝淋巴结状态的评价标准不一，Fuchikami等［15］研究认为，MRI判断腋窝淋巴结转移的依据是直径≥4 mm、长短径之比、皮质厚度与前后径之比、强化方式。Azeem Ismail等［16］研究认为，用 ADC 值判断转移与非转移性淋巴结的价值较大，而淋巴结长短径之比的敏感性低，淋巴结的大小对诊断价值不大。但这些方法仍存在争议。由于常规乳腺线圈的局限性及NAC后淋巴结体积缩小，难以测量ADC值，不易直接评估NAC后腋窝淋巴结的状态。

3.2 MRI动态增强成像

3.2.1 半定量参数 时间信号强度曲线 （timesignal intensitu curve，TIC）是通过多期动态增强扫描得到的图像，在其病灶区域选取感兴趣区，经过后处理技术得到的反映病灶内血流动力学变化的曲线。依据kuhl等［17］提出的标准，将TIC分为三型。其中Ⅰ型多为良性肿瘤，Ⅱ型（平台型）为恶性或可疑恶性，Ⅲ型多为恶性。半定量分析则是在TIC曲线的基础上，通过计算其相关参数得到的反应病灶血流变化的参数值，主要有早期强化率、最大强化率、达峰时间等指标。文献［18，19］研究显示，NAC 后TIC曲线发生了降级，即曲线类型有从Ⅲ型向Ⅰ、Ⅱ变化的趋势，提示治疗有效。杨露等［20］研究认为，肿瘤退缩率与早期强化率显著相关，而NAC前、NAC1周期比较无明显相关性，分析可能是因为化疗药物对肿瘤的作用还不明显。

3.2.2 定量参数 近年来，运用高时间分辨率的MRI技术，通过药物动力学模型进行定量的动态增强分析，可以提供肿瘤血流、微血管、毛细血管通透性等信息，常用参数有容量转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞间隙外容积比（Ve）等［21］。 丁爽等［22］动物实验研究显示，经抗肿瘤药物治疗后，肿瘤Ktrans与Kep降低，表明治疗后肿瘤血流灌注减低、增殖活性下降。 Arlinghaus等［23］研究认为，Ktrans是最好的预测pCR的因子，其ROC曲线下面积为0．93，而肿瘤大小不能预测pCR。此外，联合参数Kep/ADC能够比单独的Kep或ADC更准确地预测pCR［24］。而Ve在乳腺癌NAC中的变化不稳定，易受周围组织水肿的影响［25］。 李瑞敏等［26］研究发现，Ve在 NAC2周期后较前升高，而在NAC结束时较治疗前降低。从理论上讲，基于药代动力学模型的定量参数较半定量参数有更大的优势，因为它不受扫描参数变化的影响。然而，由于不同的建模算法、动脉输入函数的选择，都会在定量参数的测量方面产生一定的影响，因此，对药代动力学模型的通用性研究将需要标准化的技术和多中心的测试［27］。

3.3 扩散加权成像扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是通过探测活体组织结构中水分子的微观运动，用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）表示水分子的扩散能力，测量ADC值并进行量化分析，对细胞密度、膜完整性和组织微观结构都比较敏感。目前ADC值的测量方法包括两种，即平均ADC法和最小ADC法。武春雪等［28］研究认为，病灶的平均ADC值在NAC2周期后并不能对术后pCR进行评估，而采用最小ADC值法则较好。此外，ADC值还受b值的影响，b值的高低会影响图像的信噪比，目前推荐应用b=1000 s/mm2。因此将最小ADC法与此b值结合测量的结果可能较准确。有研究［29］认为NAC前ADC值低的患者效果更佳，肿瘤体积变化更大。文献［30］报道DWI预测NAC后pCR的灵敏度为0．93，特异度为0．82，NAC1周后ADC值较前升高，较肿瘤大小变化更早。张静等［31］研究发现，NAC后ADC值有升高的趋势，但不能预测pCR。造成这种差异的原因可能是两者运用的评价 “金标准”不同。因此，对NAC疗效的评价标准还有待于商榷。

3.4 体素内不相干运动成像因DWI不仅对水分子的扩散敏感，而且对于假性扩散运动（如毛细血管中的血液流动）也很敏感，从而导致在低b值时产生显著的信号衰减［32］。体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）是基于 DWI的新技术，可将组织内毛细血管的微灌注效应与水分子的扩散效应相分离，得到单纯水分子的扩散系数（purediffusion coefficient，D）、微循环扩散所致的假性扩散系数（pseudodiffusion coefficient，D*）、灌注分数（perfusion coefficient，f）。 在肿瘤的生长过程中，f值与肿瘤组织的微血管密度相关［33］。恶性肿瘤的血管多不成熟，渗透性高，导致组织内组织液压力增高，血流缓慢，引起D值降低［34］。目前关于IVIM参数在乳腺癌NAC疗效评估的研究相对较少。Lu等［35］在对直肠癌的新辅助化疗中研究认为△D%是最有价值的参数，其区分pCR与非pCR的曲线下面积为 0．881，灵敏度为 90%。 Che 等［36］研究结果显示NAC后D值预测乳腺癌NAC后pCR与非pCR的灵敏度与特异度分别为100%与73．7%。NAC后肿瘤的D值升高，f值降低，反映了治疗后坏死和纤维化导致的细胞减少。

总之，MRI参数在乳腺癌NAC中对肿瘤的大小、腋窝淋巴结状态、血流动力学、细胞密度、微循环灌注的评价方面均有一定的价值，可为临床选择敏感药物及手术方案提供参考，其中，DWI作为一种无创成像技术，无须注射造影剂，而ADC值在早期能提供肿瘤的功能学变化信息，是一种值得推广的方法。此外，IVIM能够弥补DWI的不足，二者结合能够更好地反映肿瘤在治疗过程中的变化。随着MRI成像技术的不断发展，半定量、定量参数的运用将更进一步提高评估的准确性。