谭蓉，周华祥，裴利，黎琳娟，蒋怡，胡瑶

（成都中医药大学，四川 成都）

0 引言

视网膜分支静脉阻塞（BRVO）是一种仅次于糖尿病性视网膜病变的最常见的视网膜血管性疾病，视力丧失的主要原因包括黄斑水肿（ME），视网膜毛细血管无灌注和新血管性青光眼，玻璃体积血或牵拉性视网膜脱离。ME作为常见并发症之一，是BRVO视力损害的重要原因。长期以来，继发于BRVO的ME的治疗首选视网膜激光光凝术。最近抗血管内皮生长因子（VEGF）是BRVO治疗中最有效和最常用的治疗方法，但皮质类固醇激素仍然是继发于BRVO的ME治疗的选择之一。除此之外，联合治疗已经用于探索继发于BRVO的ME治疗。现就上述治疗分述论之。

1 格栅样激光光凝术

在开发抗VEGF治疗之前，长期以来，与BRVO相关的ME的治疗首选是视网膜激光光凝术。1984年BVOS(Branch Vein Occlusion Study)[1]试验证实了激光光凝治疗BRVO继发ME的安全性和有效性。静脉阻塞研究组(Branch Vein Occlusion Study Group)首次提出格栅样激光是治疗BRVO继发ME的金标准[2]。虽然有大量文献报道激光光凝治疗BRVO的有效性及安全性，但也有研究怀疑激光治疗BRVO的疗效，例如与对照组无明显差异，导致周边视野损伤、暗适应下降，甚至有可能导致原有视力下降[3-4]。英国皇家眼科医师学会的指南建议其作为一线治疗的作用仅限于不适合或不愿接受抗VEGF治疗的患者。

2 药物治疗

2.1 皮质类固醇激素

曲安奈德（TA）被认为是一种比较安全有效的用于治疗继发于视网膜血管疾病的ME的皮质类固醇药物。它在玻璃体液中的半衰期非常短，因此需要频繁注射，从而降低患者依从性。但是大剂量注射又与几种眼部并发症有关，包括眼内压升高，白内障形成，眼内炎，假性眼球炎和视网膜脱离风险增加[5]。尽管玻璃体腔内注射TA出现并发症的可能性较高，但TA价格相对较低，对于无法承担抗VEGF药物的患者，TA提供了一种可替代的治疗方案。迄今为止的临床经验表明玻璃体腔内注射TA没有产生任何进一步的，罕见的，危险的副作用。

持续输送可生物降解的地塞米松（DEX）玻璃体内植入物增加了药物的停留时间，限制全身副作用，延长作用时间并减少注射次数以提高患者的依从性，从而有效的用于治疗BRVO。在两项相同的注册研究（GENEVA研究）中证实了DEX在治疗BRVO继发ME方面是有效和安全的[6-7]，并且基于临床数据已经被批准用于玻璃体腔内使用。该研究还表明单次注射DEX植入0.7mg可降低视力丧失的风险并提高改善视力的速度，并且表明单次和重复DEX植入物在研究期间具有良好的安全性，第二次植入的效果与初始植入物的效果相似，但未表明再治疗的最佳时间间隔。最近完成的为期6个月的BRVO（COMRADE B）的平行对照研究表明，与单剂量DEX植入物相比，每月一次使用雷珠单抗治疗后最佳矫正视力的效果更好[8]。目前缺少对DEX植入物反复治疗的患者的长期疗程的相关研究，因此DEX植入物治疗的长期副作用尚不明确。并且植入物中的聚合物降解可能引起毒性和对外科技术的高要求，阻碍了这些装置系统的进一步发展以用于临床常规治疗。因此，应该进行更多的研究用于DEX植入物的安全性，有效性，持续释放装置系统，以便更好的用于治疗由BRVO引起的ME[9]。

2.2 抗VEGF药物

雷珠单抗是第二代人源化的抗VEGF重组单克隆抗体片段，其分子量较小，能较好地透过视网膜屏障，其整体安全性、有效性和给药方式已在治疗AMD （年龄先关性黄斑变性）的临床和实验研究中被证实[10-11]。从2009年完成的BRAVO（分支视网膜静脉阻塞）研究证明雷珠单抗治疗由BRVO引起的ME疗效显著[12]。且在之后完成的HORIZON试验[13]显示在治疗的第二年中BRVO患者的视力保持稳定，但应该个体化随访和注射次数。RETAIN研究[14]继续跟踪并进行之后两年的治疗，研究结果显示雷珠单抗的远期疗效显著，尽管有一半患者仍需要在4年后偶尔注射，但他们仍保持良好的视觉潜能。SHORE[15]（视网膜静脉阻塞患者每月注射雷珠单抗注射）旨在比较根据需要（PRN）和每月稳定的BRVO患者每月0.5 mg雷珠单抗注射。在这项研究中发现BRVO的患者每月注射雷珠单抗至少7个月可以消退水肿并稳定视力，之后转换为PRN给药或是继续每月注射在第15个月的视力结果相差不大。并且该研究还表明在黄斑干燥且视力稳定时可暂不使用雷珠单抗，在此期间应该可以区分是是否需要持续长期强化治疗，为谨慎起见继续每月就诊和PRN治疗可能需要维持1年。也有研究表明根据长期随访研究的分析，对于慢性或复发性水肿患者可能仍需要长期治疗[16]。但由于雷珠单抗半衰期短，往往需要重复注射以维持治疗效果，在增加了治疗费用的同时，也增加了并发症发生的风险，所以雷珠单抗对于继发于BRVO的ME治疗的远期疗效有待考察。

阿柏西普是一种重组融合蛋白，可结合人VEGF-A，VEGF-B和胎盘衍生生长因子（PDGF）的多种同种型，在局部和系统上都具有良好的耐受性，耐受性通常与其他抗VEGF药物已知耐受性特征一致，并且比贝伐单抗或雷珠单抗具有更高的亲和力[17]。VIBRANT研究[18]是一项多中心，随机，双盲，Ⅲ期临床试验，评估了阿柏西普治疗继发于BRVO的ME具有显著疗效。这项研究表明24周时相较于而激光光凝术，阿柏西普表现出更为显著的视觉益处。与BRAVO在6个月后继续以PRN为基础治疗相反，VIBRANT将每8周跟踪并治疗12个月，结果显示即使延迟治疗也具有相似的解剖结果，但视功能没有恢复到与最初用阿柏西普治疗的水平。尽管目前有许多文献报道了关于阿柏西普治疗BRVO的ME疗效显著，但目前还缺乏阿柏西普和其他抗VEGF药物的平行对照研究，尚待进一步论证。

贝伐单抗是一种针对VEGF-A所有同种型的重组人源化单克隆抗体。一些回顾性和前瞻性病例表明，玻璃体腔内注射贝伐单抗可提高视力，同时减少黄斑中心厚度[19-20]。来自印度的MARVEL小组[21]发表了一项前瞻性的平行对照研究，比较贝伐单抗与雷珠单抗治疗由于BRVO引起的ME，他们的研究结果表明贝伐珠单抗和雷珠单抗都可以PRN给予患者，并且都可以改善视力。CRAVE研究[22]是第一项比较贝伐单抗和雷珠单抗在减少继发于BRVO的ME方面的效果的随机、多中心研究，数据显示两种药物之间没有差异。尽管结构与雷珠单抗相似，贝伐单抗的全身安全性仍受到质疑，但是与雷珠单抗相比，贝伐单抗具有明显经济优势，国外已超说明书临床运用于继发BRVO的ME。

康柏西普是一种我国自主研发的新型的抗VEGF重组融合蛋白，其结构与阿柏西普具有相似性，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点。我国近年来已经开展大量的文献报道了康柏西普治疗由BRVO引起ME的疗效及安全性[23-24]。张菁[25]等研究表明康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝治疗较单纯激光光凝治疗对BRVO继发的ME的吸收作用明显。与IVTA相比，康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝对BRVO继发ME的治疗是安全有效的，且作用时间更长、并发症更少，更有利于后续激光光凝治疗。目前有关康柏西普对于治疗BRVO继发ME的疗效的研究普遍存在样本量少，研究时间短等问题，需要更多的多中心的随机临床试验研究论证。

3 手术治疗

由于解剖位置，在筛板处视网膜中央动、静脉紧邻，且视网膜动静脉交叉处动静脉有共同的鞘膜，动脉硬化时，引起管壁较薄的视网膜静脉受压迫，静脉管腔变窄，内皮细胞水肿、增生，管腔进一步狭窄，发生阻塞，引起黄斑水肿[26]。基于此研究设计的动静脉鞘膜切术主要是切开视网膜动静脉交叉处的血管外膜，解除视网膜静脉的压迫，理论上有利于视网膜再灌注、改善视力。1998年0stedoh 和Chades首次报道的关于动静脉鞘膜切开术可能在BRVO相关的ME中提供潜在的益处[27]。手术的主要步骤是经睫状体平坦部行玻璃体切除，切开在邻近动静脉交叉处的外鞘膜将视网膜动脉与静脉分开。因此，术后疗效是否完全是动静脉鞘膜切开术的功劳尚未可知。国外有学者发表了文献报道发现玻璃体切割术是否联合动静脉鞘膜切开术对于治疗黄斑水肿的疗效没有显着差异[28]。目前，有关BRVO手术治疗ME的结果尚无大样本的，随机对照的临床试验报道发表，现有的文献仅仅是对一些个别特定的病例报道。对于该手术治疗仍需要更多的前瞻性研究，以评估这种新的手术技术能否作为常规治疗推荐。

4 联合治疗

近年来已有一些小数据的临床研究报道，联合治疗既可以降低注射次数，同时还可以达到不次于单药治疗的效果，从这方面来看联合治疗具有不错的研究前景。目前已经报道的联合治疗方案包括抗VEGF药物联合周边视网膜激光光凝、玻璃体腔注射TA联合周边视网膜激光光凝、抗VEGF药物联合玻璃体腔注射TA等研究证明了联合治疗的有效性和安全性，可能导致更好的治疗效果或降低的治疗成本，并能给患者在给药时间上提供更加灵活的选择[29-31]。但这些研究周期普遍过短，研究样本量普遍过少，不良反应尚不能完全明确，长期疗效也未能确定，迄今为止没有令人信服的证据表明支持联合疗法作为主要治疗方法。对于各种治疗方法的联合模式、剂量设计、治疗顺序及间隔时间，现今仍缺乏大样本量、长随访时间、多中心、前瞻性的随机对照研究，故还需进行深入的研究。

5 讨论

激光光凝治疗在继发于BRVO的ME方面有技术成熟、治疗成本较低的优点，但对持续存在的弥漫性ME效果不明显。皮质类固醇药物试验表现出良好的效果，与IVTA相比，地塞米松植入物试验显示可以更快改善视力，并且与激光光凝具有相似的结果，但玻璃体腔内注射皮质类固醇药物与眼压增加，白内障，眼内炎等眼部副作用相关。抗VEGF药物治疗特别是与激光或具有可耐受安全性的观察相比可显著改善视力，所以目前玻璃体腔内注射抗VEGF药物是大多数BRVO病例和临床实践中的治疗选择。目前可获得关于各种抗VEGF药物疗效的比较，药剂之间的转换和最佳长期给药方案（例如，PRN，治疗和延长）相关文献较少。手术治疗可能在特定病例中发挥作用，但证据有限。目前关于药物与药物疗效之间的比较证据也比较有限。关于联合治疗的有力证据也很缺乏。未来的研究应侧重于长期给药策略、药物之间的疗效比较和联合治疗。需要进一步研究的新的治疗方法，例如局部治疗或口服治疗，以降低治疗成本和注射风险，可能对BRVO患者的长期治疗具有重要意义。