肝硬化患者血小板减少的发病机制及治疗

2020-12-25王治东

实用医院临床杂志 2020年1期

王治东，吴浩

(1.四川大学华西医院消化内科，四川成都 610041；2.成都上锦南府医院消化内科，四川成都 611730)

临床上血小板减少并不少见，在慢性肝脏疾病(CLD)患者中，血小板计数<150×109/L患者比重可达76%；而肝硬化作为CLD的终末阶段，是各种因素导致肝脏损伤后引起的肝脏实质病变，表现为肝脏纤维化、大小不等的小结节，随病情持续进展最终发展至肝硬化阶段，出现假小叶这一典型病理表现，是肝脏损害的终末不可逆转阶段，也是我国住院患者的主要致死病因之一[1，2]。欧美国家多以酒精性肝硬化为主，占比可达50%～90%，而在我国，则多为病毒性肝炎后肝硬化[3]。数据报道，约有13%的肝硬化患者存在中度血小板减少(血小板计数为50×109/L～75×109/L)，并成为影响临床侵入性诊治、化疗、抗病毒治疗的障碍，为疾病诊疗带来负面影响[4]。于CLD患者，血小板减少的的原因主要包括以下两个原因，一是血小板减少，如丙肝、乙肝病毒感染或抗病毒治疗等所致的骨髓抑制，多继发于肝脏功能障碍的血小板生成素(TPO)缺乏[5]；二是血小板破坏增多，如脾功能亢进所致抗血小板抗体生成及免疫介导的肝外损失等，但具体机制仍不明确[6]。本研究拟通过对慢性病毒性肝炎肝硬化患者血小板减少的发病机制、治疗进行综述，为此类患者血小板减少治疗提供参考依据。

1 肝硬化血小板减少的发病机制

1.1 脾功能亢进脾功能亢进假说是肝硬化患者血小板减少的机制之一，这一假说的根本依据是人体血小板分布。机体脾脏等血管外组织所占的血小板达机体的1/3，并能与外周血的血小板自由交换，在经脾脏、肝脏破坏清除无效、衰竭的血小板组织[7]。而肝硬化患者，作为肝脏损害的终末阶段，患者不仅肝功能差，受门脉高压影响，患者脾脏淤血肿大，脾血池容积随之扩大，较正常脾组织，肝硬化患者脾内血小板池占循环内相应血细胞总量的比例显著更高，致使脾功能病理性亢进，导致血小板在脾脏内停留时间缩短，大体积血小板滞留从而使血小板功能变差[8]。研究证实，临床开展脾切除术后患者血小板计数较术前有明显升高，这个进一步验证脾功能亢进在肝硬化血小板减少中发挥的重要作用。如蔡明岳等[9]对采用部分性栓塞术(partial splenic embolization，PSE)治疗肝硬化脾功能亢进患者，术后患者血小板计数(platelet，PLT)较术前有明显上升，但也指出脾脏栓塞比例≥68.2%、非梗死脾体积≤211.5 ml是确保疗效的关键。然而，也有研究报道经颈静脉肝内门体分流术缓解门静脉高压后血小板恢复不足或脾动脉栓塞后小而短暂的恢复，这也使许多人质疑脾功能亢进这一机制对血小板减少的重要性和相对贡献，这在Peck-Radosavljevic等[10]的报道中也有提及。总结脾功能亢进对肝硬化患者血小板减少的影响，除却脾功能障碍导致血小板阻滞在肿大的脾脏内引起的血小板功能变差，脾亢时单核巨噬细胞增生活跃并吞噬血小板也可引起血小板减少，如李宗芳等[11]在2006年所发表的一项依据门静脉高压脾亢患者巨噬细胞吞噬功能的研究便报道，脾亢时脾脏巨噬细胞(Mφ)绝对数增多，吞噬功能增强。尤其是当脾脏肿大时这一作用更为明显，李晓阳等[12]早在2000年就有类似报道，认为机体内可能存在血小板表面相关抗体(PAIgs)与血小板的免疫调节机理，且与脾脏有关；Tamai等[13]也报道当脾切除术后PAIgs显著下降，此时血小板数量明显升高。另外，尤其是部分病毒性肝炎肝硬化患者，病毒感染引起的免疫系统调节异常也可导致血小板减少，研究报道游离的肝炎病毒及其免疫复合物可通过多种细胞表面受体与血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP)结合并诱发特异性抗血小板抗体，导致血小板减少[14]。再者，脾脏红髓中存在血管细胞黏附分子1阳性的(VCAM1+)巨噬细胞是髓外骨髓组织生存所必须的，这些巨噬细胞可在脾脏中利用VCAM1滞留造血干细胞，抑制骨髓造血细胞释放、成熟或加速血细胞破坏，引起血小板减少，这在邓嘉成等[15]报道中有提及。

1.2 骨髓抑制机制在我国，多数的肝硬化多为病毒性肝炎所致，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染。病毒在骨髓干细胞内的复制及抗原表达可导致骨髓干细胞发育及成熟障碍[16]，但肝炎病毒对骨髓内造血细胞的感染方式仍有待进一步探究，即病毒是通过何种途径进入细胞、病毒核酸与骨髓干细胞DNA是否发生整合等[17]。也有研究指出当肝脏损伤进展至肝硬化阶段，伴随着肝功能进行性损伤，其对代谢产物、外来毒物的解毒能力也随之降低，致使代谢产物、外来毒物在血液中积聚，从而抑制造血干细胞[18]。同时，骨髓内微环境，如其周围胶原架构、基质细胞等，均造血干细胞生长、分化、发育的关键，其周围胶原架构、基质细胞等均与造血干细胞。但肝炎病毒又可直接影响骨髓基质细胞群，破坏造血干细胞微环境，从而抑制其造血功能[19]。另外，肝炎病毒自身介导的免疫异常，亦可降低CD4+T细胞造血刺激活性，并增强CD8+T细胞造血抑制活性，表达人类白细胞抗原DR(HLA-DR)，自发产生γ干扰素，抑制造血细胞[20]。有研究通过骨髓涂片、切片增生度对比，发现其存在骨髓增生低下现象，涂片均显示浆细胞、网状细胞增多，病理切片可见骨髓不同程度脂肪化、纤维化，这也为肝硬化患者骨髓抑制提供依据[21]。

1.3 促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)TPO是调控巨核细胞形成、成熟过程的关键角色。在巨核细胞生成的各个阶段发挥重要作用。也可与其他造血因子、生长因子等协同促进骨髓祖细胞生长并分化为巨核细胞，最后产生、释放血小板，是介导血小板产生的最主要细胞调节因子，主要由肝脏产生[22]。基于正常生理条件下，血小板对TPO有负反馈调节作用，而肝硬化作为肝脏损害的终末阶段，肝细胞减少直接影响TPO，引起血小板生成障碍，从而导致血小板减少。何瑛等[23]也报道，肝硬化脾亢进患者TPO显著低于正常健康体检者。

1.4 其他机制失血、营养吸收代谢障碍也是肝硬化患者血小板减少的重要原因。研究指出肝硬化患者出现门脉高压，食管下段-胃底形成交通支，作为最具临床意义的侧枝循环，受胃酸、胆汁反流等病理因素、坚硬粗糙食物等机械损伤以及腹内压升高等诱因影响，均可导致曲张的静脉破裂出血，甚至引发致命性大出血，出现血小板减少现象；血小板减少的发生也会增加牙龈出血、女性月经量多、鼻腔出血等失血性事件发生风险，失血性事件的发生也能在一定程度上引起血小板不同程度减少[24]。再者，门脉高压作为肝硬化最显著的临床特征之一，还可导致胃肠道淤血、胃肠功能差，消化吸收功能障碍，可伴厌食、恶心呕吐等症状，造血物质缺乏，引发缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等贫血性疾病，也在血小板减少的发生、发展中发挥一定作用[25]。另肝硬化患者肠道细菌过度增殖、肠道渗透性改变均可导致细菌、毒素在门静脉系统增加，并循环至全身血液系统，而后这些细菌、毒素激活单核细胞系统，在促进炎症细胞释放基础上，还可刺激脉管系统产生NO，并作用于各系血细胞，使血小板减少。且在肝硬化这一病程发展中，干扰素、利巴韦林等药物使用所致的血小板减少也并不鲜见。由此可见，肝硬化患者血小板减少的机制十分繁杂，不同病因、用药情况等对血小板计数的影响机制也不尽相同，仍有待大量临床研究予以持续补充及完善，以早日阐明肝硬化患者血小板减少的具体机制。

2 肝硬化血小板减少的治疗

2.1 手术治疗肝硬化血小板减少患者采用手术治疗是基于脾脏功能亢进这一学说，脾脏切除术被用于治疗肝硬化脾亢进患者，并取得满意效果，如马帅等[26]、李乔等[27]均有类似报道，但手术有严格的适应症，如重度肝功能损害、衰弱、高龄或存在腹腔积液患者便是脾切除术的相对禁忌证。另PSE、经颈静脉门体分流术(TIPS)等则主要是针对门脉高压引起的消化道出血患者。侯明明等[28]在超声或CT引导下经皮穿刺多极电极射频消融(RFA)治疗肝硬化门脉高压性脾亢，也发现患者术后2d时PLT较术前显著下降[(32.5±10.6)×109/L vs(19.5±12.1)×109/L]，但术后2周显著上升，并达峰值[(140.5±19.8)×109/L]，术后1、3、6、10月时有一定下降，但仍显著高于术前。但基于手术的创伤性、并发症风险，临床多主张应慎重开展脾切除术或PSE，因此，当前肝硬化患者血小板的临床治疗仍以内科治疗为主。

2.2 非手术治疗

2.2.1抗病毒治疗研究报道慢性病毒性肝炎患者血小板计数于HBV DNA载量、HCV RNA载量密切相关，其可随着HBV DNA载量、HCV RNA载量的增高而呈降低趋势；而在我国，多数肝硬化患者的原发疾病为病毒性肝炎[29]。因此，基于理论角度抗病毒治疗可抑制病毒复制，缓解免疫反应、骨髓抑制，改善肝功能，是升高血小板的最根本方案[30]。这在丁丽莎等[31]的报道中有提及，指出经抗病毒治疗后患者血小板计数较治疗前有明显上升。因此，在肝硬化患者血小板减少的临床治疗上，还需依据病因考量，若为HBV感染、HCV感染等病毒性肝炎所致的肝硬化，则应尽快应用耐药屏障高的核苷酸类似药及直接抗病毒药物(DAA)进行抗病毒治疗，伴随病毒载量的下降、肝功能的好转，血小板减少便可逐渐改善[32]。尤其是丙型肝炎肝硬化血小板减少患者，其临床治疗难度虽较大，但当前临床常用的标准的聚乙二醇干扰素+利巴韦林方案治疗的持续病毒学应答(SVR)率也可达90%，加之直接抗病毒药物(DAA)的快速、突破性进展，基于抗病毒治疗改善此类患者血小板或能取得理想获益[33]。尤其小分子药物的不断研发，也为病毒性肝炎相关血小板减少症患者的临床治疗带来希望。

2.2.2血液病相关治疗研究报道，较原发性免疫学血小板减少症(Immune thrombocytopenia，ITP)，肝硬化血小板减少症患者发生出血性并发症的风险更高，但当前并无治疗肝硬化血小板减少症的指南[34]。于ITP患者，糖皮质虽为一线用药，但存在乙肝或丙肝病毒感染的血小板减少患者或具更低的激素应答比例。陆续有研究指出，于HBV相关血小板减少患者，单一糖皮质激素治疗不仅获益欠佳，甚至可能导致病毒复制更为活跃，引发肝胆功能异常，部分患者甚至出现明显黄疸、肝衰竭，因此，在应用糖皮质激素治疗肝硬化血小板减少症时应加强对肝功能的监测[35]。也有研究报道，对病毒性肝炎肝硬化患者，静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或抗RhD免疫球蛋白(anti-D)可取得良好的血小板升高获益，且疗效与治疗ITP相当。但其应用也存在一定局限性，两种药物各有优劣，如对RhD阳性的报道非脾切除ITP患者，anti-D应答较IVIg更持久，但anti-D可能造成轻度贫血，因此，合并自身免疫性溶血性贫血疾病患者，anti-D禁用，而短时间应用IVIg抑制HBV免疫反应仅可获得暂时的血小板升高获益[36，37]。而对上述治疗方案无效或产生激素依赖患者，脾切除或可作为治疗肝硬化血小板减少症的二线治疗方案。

2.3 TPO受体激动剂Romiplostim和Eltrombopag是TPO受体激动剂的代表药物，两者皆可结合于TPO受体不同位点，通过激活胞质内信号转导通路诱导巨核细胞增殖分化，促进血小板生成。临床多被应用于血小板减少患者术前、慢性病性肝病患者抗病毒治疗或治疗中，目的在于提升血小板数量，以完成抗病毒治疗或预防出血[38，39]。但TPO受体激动剂也存在一定临床使用局限性，除却可产生肝脏毒性、门静脉血栓、骨髓纤维化等毒副反应外，部分心脑血管疾病或合并血栓形成相关高危因素患者，TPO受体激动剂或应谨慎使用[40]。针对这一毒副反应局限，临床多推荐在治疗慢性病毒性肝炎血小板减少症时，eltrombopag初始剂量或因为25 mg/d，而后可适当调整剂量使血小板数量维持在(10～500)×109/L，以确保疗效安全，但尚未见权威报道对TPO受体激动剂的药物作出指导。