胡翔稳 张先林

心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一，症状较轻时可影响患者生活质量，而症状较重时可引起心力衰竭和动脉栓塞，如引发脑卒中及下肢血管血栓，从而导致患者致残率和致死率明显增加[1-2]。射频消融术(radio-frequency catheter ablation，RFCA)是目前治疗房颤安全系数较高且被认为是现阶段远期临床疗效较好的方法[2]，主要术式为环肺静脉前庭消融术[3]。在2009年开始的一项CABANA研究中，共纳入2204例阵发性或持续性心房颤动患者，按1 ∶1随机分组，接受射频消融或心室率控制及节律控制的药物治疗。该研究的初步统计结果显示，根据意向性分析原则，两组患者的主要研究终点差异无统计学意义(8.0%/9.2%,HR=0.86，95%CI=0.65～1.15，P=0.3)，主要研究终点的各个组成部分差异也无统计学意义。但在次要研究终点方面，导管消融组的全因病死率或心血管事件住院率明显低于药物组(51.7%/58.1%，HR=0.83，95%CI=0.74～0.93，P=0.002)，术后房颤的复发率也明显降低(HR=0.53，95%CI=0.46～0.61，P<0.0001)。房颤的人群基数患病率为1.5%～2.0%，并且在一定范围与年龄成正相关，在小于60岁的人群中，房颤患病率大约只有1%，75～85岁的人群中房颤患病率升至12%，而在超过80岁人群中房颤患病率更是高达30%。不仅如此，房颤患者总人群基数仍在不断增加，而且发达国家房颤的发病率及患病率比发展中国家更高，发达国家发病率约为发展中国家的2倍[4]。由此可以以统计学方法判定，RFCA是对有临床症状且经药物治疗有抵抗现象的房颤患者最优治疗方案[5]。虽然RFCA技术在不断进步与完善，但是其术后复发依然在临床上较为常见。大量研究报道房颤术后早期复发(early recurrence of atrial fibrillation，ERAF)与否是房颤射频消融术远期预后的重要预测因子[6]。因此，临床诊疗中寻找较为可靠的预测消融术后房颤复发的各种指标，有助于评估消融术后患者复发的个体风险以及建立个体化的治疗方案。

1 RFCA复发及其预后血液学监测指标

房颤RFCA目前最常用的术式为导管消融术，该术式以肺静脉为干预靶点。采用环状标测导管在造影设备(西门子Artis Zeefloor、Discovery IGS 730或UNIQ FD20等)透视指导下电热学物理隔离肺静脉，或者在三维电解剖标测系统指导下行环肺静脉射频消融[7-8]，但由于肺静脉为平滑肌类型软组织，在造影光机下显影效果较差，且射线会损伤组织。目前依靠计算机数字化算法虚拟重建的电解剖三维图像不能显现立体变化多样的肺静脉走形和左心房立体解剖结构。这种手术方法中期随访的成功率仅为70%～80%，主要并发症有肺静脉术后瘢痕性狭窄、心包填塞和脑血管意外等。临床成功率较低和术后并发症可能是由于目的术野解剖结构的高度变异性所引起。多项临床研究表明，炎症反应特别是急性炎症反应可能在RFCA术后的早期复发中起到关键作用[9-11]。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)是血浆中的一种C反应蛋白，又称高敏C反应蛋白，是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，也是心血管事件危险性的有效预测因子之一。在RFCA术后炎症急性反应期，由于可能存在不完整消融区，来源于肺静脉途径的心电活动仍然可以穿越消融区电隔离线到达心房，导致来自肺静脉的房性心律失常。目前的指南一致建议RFCA术后应监测至少13周作为成功与否的标准[10]，因为13周后炎症反应引起的纤维化以及瘢痕结缔组织可在消融区域完全形成，因此，推测在心脏解剖结构上左心房与肺静脉之间的传导路径重新连接是复发的主要因素[11]。而hs-CRP通过抑制钠离子-钙离子交换体导致心肌细胞钙超载以及补体激活从而加强炎症反应，抑制新生血管形成，减少NO的合成作用[12]，促进心房的电生理及解剖重构，可使房性心律失常重新形成。组织和细胞的炎症反应及氧化应激反应的双重作用会导致心肌结构出现细胞学水平的变性以及细胞间质纤维化而直接或间接形成解剖学重构及电生理重构。炎症细胞如白细胞可以相对准确地反映机体的炎症水平，活化的单核细胞系统在炎症反应及氧化应激中扮演了重要角色，活化的单核细胞及分化成熟的巨噬细胞可以在分子水平调节炎症的作用途径及组织学重构[13]，单核细胞通过糖蛋白识别途径黏附于内皮细胞表面到达炎症反应区域，通过信使分子诱导各种因子(TNF、IL-1、IL-6、TGF-α/β、PEGF)产生。当单核细胞迁徙到组织时会分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过抗原抗体复合物结合C1q途径进一步促进炎症反应进行和基质化学成分改变，进而最终导致成纤维细胞的增殖[14]，这种转归可能是复发的一个重要的因素。此外，细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在心肌纤维化过程中起着重要的作用[15-16]。正常代谢过程中，ECM为心肌结构网络状框架，为心肌组织连接提供附着点并参与电生理活动的传导。在异常代谢过程中，ECM过度增生加重心肌纤维化，ECM主要由人基质金属蛋白酶(MMP)水解酶系统降解，因此，MMP水平异常将最终导致心肌重构[17-19]。微纤维相关蛋白4(microfibrillar-associated protein 4, MFAP4)是细胞外基质的一种亚组成员，能作为配体参与细胞间识别黏附和细胞间的生物化学相互作用，参与弹性纤维的形成，主要是MFAP4与弹性纤维蛋白原，原纤维蛋白原1及2相互缠绕[18-19]。目前认为心肌纤维化作为心房结构重构中的一个重要表现，可分离间隔心肌细胞，破坏心肌电生理学传导连续性，引起心房内电信号传导延迟及传导路径异常，导致心房内电活动传导的三维异性增加，发生传导范围及速度不均一，有利于折返途径的形成和房颤的形成与维持。Zhang等[20]研究发现，房颤患者中血浆MFAP4水平显著升高，而且在持续性房颤中最显著。MFAP4是左心房内径的独立危险因素，血浆MFAP4水平及MFAP4蛋白表达均与左心房重构直接相关，因此这类因子作为潜在的监控指标不容忽视。因此监测炎症分子家族及特殊酶谱将来可能成为预测术后复发的一个重要的指标。未来基因监测也可能被纳入预测范围，这也为血液学监测提供了一个新的研究方向。

2 RFCA复发及其预后物理学监测指标

有研究报道，左心耳大小及左心房内径与RFCA术后复发相关，左心耳体积较大的患者术后复发的可能性更高。左心耳内壁附有丰富的梳状肌及肌小梁，且肌小梁由多层几何排列方向不同的肌束构成，左心耳越大意味着结构越复杂，电信号传导过程存在着更缓慢的延迟或者更多的折返途径，使得复发的可能大大增加[20]。同理，较大的左心房多存在较严重的细胞间质纤维化，致解剖结构及电生理重构，变相加重了心房内电信号传导的难度。此外，心肌损伤后修复所形成的瘢痕组织也可导致传导路径变化多样，这也是肺静脉因素之外的另一重要的复发原因。在临床研究中，术后复发组患者的左心房内径及前后径显著高于未复发组患者[21-22]。由于RFCA主要干预位置在肺静脉，因此，肺静脉结构的变异也会影响术后复发。在一项大数量临床跟踪研究中，仅有不到50%的患者拥有经典的肺静脉结构形态，即左、右肺上和下静脉，至少20%的患者还会出现一条副肺静脉。因此，肺静脉的变异可以作为术后预测复发的物理指标[23]。

心脏超声学检查因其无创伤、简便易行的优点也可作为术后评价的指标。在对复发组患者及未复发组患者心脏超声检查对比后，复发组患者的左室射血分数较未复发组明显降低，该结果可能是由于解剖及电生理重构造成的，房颤患者的心肌组织纤维化及间质出现异常胶原沉积[24]，组织学改变进而影响心脏整体形态，左心结构会出现物理性及电生理性改变[25]。上述结果表明，通过心脏超声监测左心指标变化可以为术后复发的监测提供一个较简便的途径。此外，体重也可作为一个简单且重要的物理学监测指标，目前认为身体质量指数增高与射频消融术后房颤的早期复发有相关性。其机制为体重增加导致全身血容量增加，左心房和左室舒张末期容量及压力均增加，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，释放出肾上腺素及去甲肾上腺素，导致血压升高。长期的后负荷加重会引起心肌结构的电生理重构及组织重构，左心房肺静脉间经射频消融物理隔绝的电连接恢复或产生新的非肺静脉起源位点的异位灶[26-27]。同血液学监测指标类似，物理学监测手段复杂多样，单一化指标及组合型指标数量众多，仍需要大量的临床证据来论证。

3 小结

近年来，RFCA在电生理治疗中受到越来越多的关注，尤其在心房颤动的治疗中已作为首选。提高RFCA成功率对患者来说至关重要，但是对术后复发的预测更加关键，目前所有监测手段均是从结果水平进行，随着对心房颤动发生及维持机制的进一步研究，相信在不久的将来，可以在始动水平对心房颤动的复发进行高效且准确的预测。在术前制定个体化消融策略及风险评估，在术后进行个性化监测，有望明显提高此类术式远期成功率并显著降低术后复发率，这需要大量的样本量跟踪研究和不同消融技术的进步以及丰富的手术经验作为指导，并且在临床工作中对高危群体进行早期干预，从而改善预后，减轻个人及国家医疗成本。