王莹洁 戴迟兵

摘要：炎症性肠病是一种涉及饮食、环境、遗传、肠道微生物、免疫系统等多种因素的慢性炎性疾病，在中国的发病率逐渐升高，经典的5-氨基水杨酸制剂效果有限，免疫制剂、生物制剂副作用大且价格昂贵，近年来聚焦于肠道菌群调节成为一个新的热点。现已发现益生菌在肠道健康、免疫发育、营养代谢等方面功效显著。本文就肠道微生物与炎症性肠病的关系、益生菌在IBD中的治疗机制及益生菌制剂在溃疡性结肠炎和克罗恩病中的应用作一综述，以期为临床治疗提供参考。

关键词：炎症性肠病;益生菌;肠道微生物;溃疡性结肠炎;克罗恩病

中图分类号：R574                                 文獻标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.22.013

文章编号：1006-1959（2020）22-0042-03

Study on the Application of Probiotics in Inflammatory Bowel Disease

WANG Ying-jie，DAI Chi-bing

（Department of Gastroenterology，Renhe Hospital，Three Gorges University，Yichang 443001，Hubei，China）

Abstract：Inflammatory bowel disease is a chronic inflammatory disease involving diet， environment， genetics， intestinal microbes， immune system and other factors. The incidence in China is gradually increasing， and the classic 5-aminosalicylic acid preparations have limited effects. In recent years， immune preparations and biological preparations have large side effects and are expensive. In recent years， focusing on the regulation of intestinal flora has become a new hot spot. It has been found that probiotics have significant effects on intestinal health， immune development， and nutritional metabolism. This article reviews the relationship between intestinal microbes and inflammatory bowel disease， the therapeutic mechanism of probiotics in IBD， and the application of probiotics in ulcerative colitis and Crohn's disease， in order to provide references for clinical treatment.

Key words：Inflammatory bowel disease;Probiotics;Intestinal microorganisms;Ulcerative colitis;Crohn's disease

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种主要累积结直肠、回肠的慢性、非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD），临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便。目前其发病机制尚不完全明确，倾向于是由遗传、饮食、环境等因素作用于遗传易感的宿主触发异常免疫反应导致肠道慢性炎症[1]。IBD最早发现于西方国家，近几十年来随着工业化、城市化进程，新兴发展中国家也逐渐出现IBD，目前已成为全球性疾病。近20年来我国IBD的数量迅猛增加，疾病进程以进行性和破坏性为特征。IBD的治疗以诱导缓解和预防疾病复发作为主要内容[2]，根据疾病的严重程度，从氨基水杨酸酯和抗生素开始，逐步发展为皮质类固醇、免疫调节剂到生物制剂，这些疗法是成功有效的，但可能会伴随严重副作用，这些副作用会增加疾病复发的风险和管理IBD的医疗负担。随着肠道微生物在IBD的发病机制中越来越深入的研究，使用益生菌来恢复肠道菌群平衡、改善肠道功能的治疗潜力逐渐被挖掘[3]。本文就肠道微生物与炎症性肠病的关系、益生菌在IBD中的治疗机制及益生菌制剂在溃疡性结肠炎和克罗恩病中的应用作一综述。

1肠道微生物与IBD的关系

1.1肠道微生态概述  人的胃肠道系统有100万亿种不同的微生物，包括细菌、真菌、病毒和原生动物，其基因组比人类多100倍[4]，在长期的生活过程中不断适应个体和自然的选择从而形成独一无二的肠道微环境，它们在正常的宿主中参与不同的生理功能，包括营养和能量供应、宿主防御、免疫系统调节，共同构成一个丰富而稳定的生态系统。对于人类健康和发展必不可少。

1.2 IBD中肠道菌群组成的变化  伴随着分子生物学和宏基因组学技术的发展，研究证实[5]，与健康人相比，IBD患者的肠道菌群呈现营养不良状态，克雷伯菌、肠杆菌、变形杆菌和真菌等致病菌增加，而双歧杆菌、乳杆菌等明显减少。Pittayanon R等[6]研究提出，UC中阿克曼氏君减少，阿克曼氏菌中提取的囊泡具有抗炎作用，可以减少引发结肠炎的物质;CD患者中F.prausnitzii菌减少，该菌被认为是产生丁酸盐的主要细菌。Zaylaa M等[7]对16例UC患者、8例CD患者及13名健康人粪便菌群进行测序，结果发现屎肠球菌是差异最大的菌种，且粪便样本中屎肠球菌的存在与UC疾病严重程度呈正相关。Caruso R等[2]研究也表明，CD患者手术后临床观察到疾病活动是在细菌种群最多（结肠）和粪便相对滞留的区域（回肠末端及直肠），通过回肠造口术转移粪便流可以预防CD的复发，但在恢复肠道连续性后疾病可能会再次复发。

1.3 IBD中肠道代谢产物的变化  肠道菌群与宿主相互作用的主要方式之一是通过代谢产物，包括短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸衍生物、色氨酸代谢物。肠道微生物的核心代谢活动是碳水化合物的发酵，微生物通过水解将复杂的膳食糖类转化为单糖，然后发酵形成SCFA。SCFA主要通过激活G蛋白偶联受体GPR43和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制下游MEK-ERK、NF-κβ等信号通路，调节机体免疫耐受减少促炎因子的分泌，减轻肠道炎症反应[8]。在高糖、高脂低纤维饮食模式人群中双歧杆菌、拟杆菌属减少会导致SCFA含量减少，从而加重肠道炎症反应。胆汁酸是以胆固醇为原料合成，主要参与脂质的消化吸收，在小肠中经过7α-羟基脱氧生成次级胆汁酸，IBD患者肠道微生物群减少对自身体内脱羟、脱硫作用减弱导致次级胆汁酸含量降低[9]。色氨酸是人类必须通过饮食获得的芳香族氨基酸，其可以通过肠道微生物群代谢产生吲哚、芳烃受体和孕烷X受体激动剂，对粘膜免疫力和体内平衡具有多种作用。而IBD中，肠道营养不良可导致色氨酸的微生物活化丧失。

2益生菌在IBD中的治疗机制

2002年根据粮农组织和世界卫生组织将益生菌定义为“适量摄入对宿主有健康益处的活的微生物”。直到20世纪初研究者才提出可以用益生菌去拮抗有害的微生物，来调节肠道菌群。益生菌现已广泛应用于多种胃肠道疾病疾病，在呼吸道、泌尿道、生殖道及自身免疫性疾病也发挥出潜在有益作用。

2.1维护肠粘膜屏障的完整性  正常的肠粘膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障共同构成。完整的肠屏障是维持肠道稳态的基础，其中最重要的是机械屏障，而紧密连接（TJ）又是机械屏障的关键组成部分。TJ的主要构成包括：咬合蛋白、闭合蛋白、连接黏附分子等共同调节肠粘膜的通透性。IBD发病时肠道菌群失调，免疫功能紊乱，产生大量炎症因子，进而通过多种方式诱导肠上皮细胞凋亡，增加粘膜通透性。Dai C等[10]通过免疫组织化学和免疫印迹研究表明，结肠炎模型中肠上皮屏障受损与TJ蛋白、闭合蛋白的丢失有关，益生菌组VSL#3能显著改善动物结肠炎模型的疾病活动指数，并通过激活p38和细胞外信号相关激酶（EPK）信号通路保护上皮屏障，并增加TJ蛋白表达。Krishnan M等[11]研究证明，VSL#3也可增加T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）蛋白水平和酶活性，通过TCPTP依赖方式减少干扰素γ（IFN-γ）信号传导和其诱导的上皮屏障的缺损。

2.2调节肠道免疫，降低从肠道炎症  宿主与肠道菌群的平衡被打破，诱发易感人群的免疫反应导致IBD的发生，现已证明Th17/Treg比例失衡占重要原因。Treg是CD4+T细胞的亚群之一，在机体中发挥负向免疫调节作用。原始T细胞刺激转录因子叉头翼状螺旋受体3（Foxp3）诱导分化为Treg细胞。Treg细胞主要分泌抑炎因子IL-4、IL-10、TGF-β，减轻机体炎症反应。Omenetti S等[12]研究表明，脆弱类拟杆菌通过多糖A由TLR2通道或MyD88通路激动NF-κβ，调节TNF-α，上调Foxp3+表达，进而促进向Treg细胞分化，抑制机体炎症，增强和维持免疫耐受。

程序性细胞死亡1（PD-1）是一种共刺激物，属于CD28/CTLA-4家族，PD-1通过与程序性细胞死亡因子配体（PD-L）结合后形成PD-1，PD-L信号通路可通过抑制CD28介导的磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKt）的磷酸化，削弱TCR/CD28对免疫细胞的活化作用，从而减轻炎症反应[13]。在Zhou L等[14]研究中对照组PD-L1和PD-1的表达较高，而DSS小鼠结肠炎中这些因子的表達则明显较低，且婴儿芽孢杆菌治疗组的PD-L1和PD-1表达高于DSS组，由此证明婴儿芽孢杆菌可通过增加PD-L1和PD-1减轻DSS诱导的IBD小鼠的炎症反应。

2.3抑制病原菌，恢复菌群平衡  肠道菌群失衡既是IBD发生发展的重要原因，也是该疾病导致的结果。肠道常驻菌与宿主肠腔环境形成一个相互依赖又相互作用的微生态系统。益生菌可通过占据粘膜上的粘附位点，竞争营养并产生抗菌化合物，从而抵御外源病原体。IBD中大多数增加的细菌是需氧菌或兼性厌氧菌，减少的细菌大都是专性厌氧菌，这表明氧气在肠道菌群失衡中起作用。研究显示[3]，梭状芽孢杆菌菌株通过激活上皮过氧化物酶体增殖物激活受体-γ减少腔内氧气，抑制肠杆菌科细菌的扩张，从而恢复患者肠道菌群。

2.4增强机体抗氧化能力  近年来研究推测氧化应激参与IBD的发病过程，生理条件下氧代谢产生活性氧（ROS），机体的抗氧能力能耐受一定程度的ROS，维持正常的肠道稳态，当IBD发生时ROS可以通过炎症、组织病理学和组织损伤产生，过多的ROS提高膜通透性，加速炎症反应，诱发DNA突变，导致细胞凋亡或坏死。Ballini A等[15]研究表明，与安慰剂组相比，接受益生菌治疗的IBD患者整体抗氧化能力增强，且随时间推移治疗效果更加明显。

3益生菌制劑在UC中的应用

大量研究报道益生菌在诱导UC缓解、复发以及预防并发症可取得良好的效果。Amiriani T等[16]将60名轻至中度UC患者分为两组并随机添加益生菌或安慰剂治疗8周，结果显示益生菌组临床结肠炎活动指数显著降低，并且在UC病史超过5年的患者中治疗效果更加显著。Huang M等[17]使用美沙拉嗪联合双歧杆菌三联活菌治疗UC，结果显示患者临床症状评分、疾病活动指数、炎性因子较对照组明显下降，不良反应发生率低，对UC患者粘膜显示出巨大的保护作用，提示益生菌可恢复肠粘膜屏障功能。Shen J等[18]研究也提出，益生菌可显著提高活动性UC患者的缓解率，复合益生菌VSL#3明显优于单一益生菌，且未发现明显不良反应。总而言之，益生菌对UC的治疗有效。

4益生菌制剂在CD中的应用

与UC不同，益生菌在CD中的应用饱受争议。Bourreille A等[19]随机分配了165例接受类固醇治疗缓解的克罗恩患者给予布拉迪酵母菌或安慰剂治疗52周，结果显示益生菌方案在整个研究人群中均未产生有意义的作用，在此期间接受布拉迪酵母菌中有47.5%复发，安慰剂组复发率为53.2%，且两组之间的平均克罗恩病活动指数得分、红细胞沉降率或C反应蛋白的中位数水平均无显著差异。Fedorak RN等[20]研究VSL#3预防CD术后复发的能力，结果表明在回肠切除吻合术后30d内接受VSL#3治疗与接受安慰剂的患者到90d时内镜下复发率无差异，但是在整个周期（365天）均给予VSL#3者结肠粘膜促炎因子水平和总复发率较低，表明益生菌对CD术后患者部分有效。

5总结

目前针对IBD尚无特效疗法，肠道微生物营养不良症在人体病理学上起着重要的作用，微生物是维持免疫系统动态平衡的关键因素。益生菌作为一种辅助治疗手段，其能有效恢复肠屏障功能、调节免疫、改善肠道微环境，现有的临床试验证实益生菌在炎症性肠病的治疗中有效且不良反应发生率低，这也为在常规治疗下未取得良好效果或难以耐受不良反应的IBD患者提供新的治疗思路。但在临床应用上仍存在一些问题，如现仍缺乏大样本、多中心的临床随机试验来证明其疗效及安全性;针对不同类型的IBD患者，个性化找准益生菌治疗的时机、种类、剂量及治疗时间长短无明确规范;活菌治疗是否有细菌移位引发败血症的隐患，以上问题仍需继续研究。

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收稿日期：2020-07-16;修回日期：2020-07-26

編辑/王海静

作者简介：王莹洁（1994.1-），女，湖北襄阳人，硕士研究生，主要从事胃肠动力的研究

通讯作者：戴迟兵（1976.9-），男，湖北宜昌人，博士，硕士生导师，副教授，主要从事肝病、胃肠动力研究