刘景院 郭贺冰 李 昂

(首都医科大学附属北京地坛医院重症医学科，北京 100015)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19，以下简称新冠肺炎)是由一种新发现的冠状病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2,SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病[1]。截至2020年4月15日，全球范围内COVID-19确诊例数达1 914 916例，死亡123 010例，已经成为当前最严峻的全球性公共卫生事件[2]。

81%的新型冠状病毒肺炎患者表现为轻至中度的呼吸道症状，只需对症治疗即可痊愈；14%的新冠肺炎患者为重症病例[3]，5%～10%的病例需要入住重症监护病房(intensive care unit，ICU)接受机械通气和其他器官支持治疗[4]。危重型新冠肺炎的救治是降低病死率的关键环节，也是当前临床面临的严峻挑战。

1 病原学

SARS-CoV-2属于冠状病毒科，β冠状病毒属，和2003年引起暴发流行的SARS-CoV属于同一支系，两者在核酸水平有79%的相似性[5]。冠状病毒核衣壳由正链核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)和衣壳蛋白结合而成，其结构为对称螺旋状，病毒颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140 nm，表面棘突蛋白均匀分布如冠状。与SARS-CoV相同，SARS-CoV-2同样以血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme，ACE2)作为受体。ACE2广泛分布于肺、心脏、肾脏、胃肠道等多个器官,这使得病毒有可能对多器官进行攻击，并导致其功能障碍[6]。

2 流行病学特点

人群对SARS-CoV-2普遍易感。20%～32%的新冠肺炎患者需要不同程度的氧疗甚至进入重症监护病房治疗[7-9]。在ICU收治的危重患者中，11%～64%接受了经鼻高流量氧治疗，47%～71%接受机械通气；4%～42%需要气管插管和机械通气；3%～12%的患者需要体外膜肺氧合支持(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)[10-12]。而在老年人群中，新冠肺炎重型、危重型的发生率更高，其中危重型占23.6%，重型占46.9%,住院病死率为19.2%，死亡病例发生在住院后的5 d内最为常见[13]。

2.1 住院病死率

新冠肺炎患者的住院病死率为4.0%～33.7%[14]。中国大陆新冠肺炎确诊病例的病死率为2.3%，危重型病例的住院病死率为49.0%[3]。意大利的新冠肺炎病例的住院病死率为7.2%[9,15]。不同地区确诊病例的病死率差异极大，这可能与收治住院标准、患者的年龄构成以及医疗资源等因素有关。

2.2 危重型和死亡的危险因素

危重型和死亡的高危风险包括：年龄大于60岁；患有高血压、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸疾病和肿瘤等基础疾病。老年患者病死率较高，且随着患者年龄的增加，病死率呈逐渐升高的趋势，60～69岁、70～79岁、80岁以上患者的病死率分别为3.6%、8.0%及14.8%。ICU中危重病例的中位年龄为66岁，非ICU患者为51岁。合并基础疾病的患者病死率显著升高，无基础疾病患者的总病死率为0.9%，而合并慢性呼吸系统疾病、高血压和癌症者各占6.0%，合并糖尿病为7.0%，合并心血管疾病患者的病死率增加至10.5%[13]。

3 病理改变和发病机制

3.1 重型COVID-19的病理改变

对COVID-19死亡患者的尸体解剖结果显示，危重型COVID-19的病理改变以肺部炎性病变为主，同时脾脏、淋巴结和血管等部位存在着广泛的炎性反应和坏死。

肺部大体病变包括广泛的实变、灶性出血及坏死。显微镜下可见肺泡充满脱落的肺泡上皮细胞、纤维蛋白性渗出物，及大量炎性细胞，肺泡壁广泛的透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮细胞增生明显，少数肺泡Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞可见病毒包涵体；间质有炎性细胞浸润。

免疫器官病变主要表现为脾脏明显萎缩、白髓和淋巴结出现灶性坏死，同时伴有大量淋巴细胞凋亡及单核-吞噬细胞的增生。血管炎、血管壁纤维样坏死和透明血栓形成在多个脏器中广泛存在，电镜观察结果可显示血管内皮细胞变性。心肌细胞可见变性、坏死，间质内可见少数单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润。肝脏体积增大、暗红色，肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润；肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成。胆囊高度充盈。肾小球球囊腔内见蛋白性渗出物，肾小管上皮变性、脱落，可见透明管型；肾间质充血，可见微血栓和灶性纤维化。脑组织充血、水肿，部分神经元变性。肾上腺见可见灶性坏死。食管、胃和肠管黏膜上皮不同程度变性、坏死、脱落。胰腺可见胰岛细胞小灶状坏死。甲状旁腺嗜酸性细胞及胃黏膜壁细胞灶性变性及小灶性坏死[16]。

3.2 发病机制的假设

3.2.1 病毒侵入

SARS-CoV-2主要通过飞沫、接触和气溶胶传播，粪-口途径也是一种可能的传播途径。SARS-CoV-2病毒首先通过与ACE2结合，侵入上呼吸道(鼻腔和咽部)的黏膜上皮，进一步在下呼吸道和胃肠道黏膜中繁殖，并引起轻度的病毒血症[17-18]。在此阶段，少数感染者的病毒感染得到控制，形成无症状感染者。ACE2广泛分布在鼻黏膜、支气管、肺、心脏、食管、肾脏、胃、膀胱等上皮细胞膜上，这些器官容易受到SARS-CoV-2的侵害[19]。一部分COVID-19患者可以表现为肝功能异常、心肌损伤、肾损伤和腹泻，提示病毒损伤涉及多个器官[8, 20]。

冠状病毒感染人体是通过病毒表面的S蛋白(Spike protein)与人体细胞表面特定的蛋白酶分子(受体)结合而进入细胞，S蛋白是细胞表面受体的配体。配体和受体特异结合，其亲和力可能和病毒的致病性和感染性有关[20- 21]。

3.2.2 器官损害

(1)病毒直接损害：通过临床观察、病理观察、动物模型和实验室研究[8, 21]表明，SARS-Cov-2感染人体引起的一系列病理生理改变与病毒直接引起靶细胞损伤有关。

(2)免疫介导的器官损伤发病机制：除病毒直接损害外，对器官功能的损害还可能和人体免疫系统对病毒感染的过度反应从而产生大量的细胞因子有密切关系[8]。冠状病毒感染人体细胞诱导细胞炎性因子和趋化因子大量释放，非特异性地活化单核-巨噬细胞和淋巴细胞，以上免疫细胞又释放大量的细胞因子，从而形成一个正反馈环[21]。细胞因子一方面刺激单核-巨噬细胞大量增生，另一方面诱导淋巴细胞大量凋亡，导致免疫系统紊乱甚至免疫缺陷，继而引起继发感染、多脏器功能受损[8, 22]。

4 新冠肺炎的临床特征

4.1 临床过程和分期

根据传染性疾病的发展具有分期的特点，笔者建议将新冠肺炎的临床过程分为早期、进展期和恢复期，分期对于病情观察和重点治疗有帮助。

4.1.1 早期

COVID-19患者一般在感染后平均5～6 d出现症状，包括轻度呼吸道症状和发热(平均潜伏期5～6 d，通常在1～14 d)。COVID-19的临床表现从无症状感染、轻度、重度、到危及生命不等。

住院患者的常见症状包括：发热(77%～98%)、咳嗽(46%～82%)、肌肉疼痛和疲劳(11%～52%)及气短(3%～31%)；其他症状包括咽喉疼痛、头痛、咯痰和/或血痰、嗅觉异常、腹泻、恶心、食欲下降等。少数患者为无症状感染或亚临床感染。

4.1.2 进展期

重症病例大多在病程第2周临床情况恶化。在一研究[4]报告中，确诊的COVID-19患者中，一半以上的患者在发病后8 d(5～13 d)出现呼吸困难。17%～29%的住院患者发生急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome ，ARDS)，10%的患者发生继发感染。

这一时期患者的主要临床表现包括：发热(88.7%)，咳嗽(57.6%)和呼吸困难(45.6%)。实验室检查的异常主要表现在：低白蛋白血症(75.8%)，C反应蛋白升高(58.3%)，乳酸脱氢酶升高(57.0%), 淋巴细胞减少(43.1%)和血沉加快(41.8%)[23]。

4.1.3 恢复期

病程多在2～3周，患者临床症状逐渐改善，发热消退，乏力减轻、食欲恢复，咳嗽和呼吸困难症状缓解，低氧血症纠正。患者肺部计算机断层扫描(computed tomography，CT)显示的磨玻璃影逐渐吸收，实变影逐渐变淡吸收。淋巴细胞计数和比例逐渐恢复，单核细胞计数和比例轻度升高。转氨酶恢复正常。凝血酶原时间(prothrombin time,PT)和活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT)恢复正常。

部分患者在该时期出现肺纤维化而影响呼吸功能，出现心肌损伤导致的心房或心室纤维化而继发的心律失常，因此应该密切监测患者此时期各脏器功能的情况。

4.2 临床分型

我国将新冠肺炎分为轻型、普通型、重型、危重型，这有利于进行分层管理。1)轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。2)普通型：有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现，但无呼吸困难或其他合并症。3)重型：成人符合下列任何一条：①出现气促，呼吸频率≥30次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。高海拔(海拔超过1 000 m)地区应根据以下公式对PaO2/FiO2进行校正：PaO2/FiO2×[大气压(mmHg)/760]。④肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%者按重型管理。4)危重型：符合以下情况之一者：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗[18]。

1)轻型及普通型：强调对症治疗和密切监测，治疗主要是缓解症状。必须隔离以遏制病毒传播。2)重型：重点在氧疗、监测、合并感染的治疗。对于呼吸窘迫、低氧血症的患者给予氧疗，目标SpO2≥94%，密切监测临床恶化指标，如快速进展呼吸衰竭和脓毒症，及时给予支持性治疗。需要了解患者基础合并症，以制定危重疾病的管理方案。在抗感染建议时基于经验的治疗应根据微生物学结果和临床判断逐渐降阶梯。3)危重型：国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[18]，将危重型病例定义为需要机械通气的急性呼吸衰竭，以治疗措施来定义病情似乎不妥。鉴于重症病例主要表现为ARDS，可以考虑将中度以上ARDS病例定义为危重症型，集中于ICU进行管理，有利于及时采取合理的机械通气方案。

4.3 危重病例的多器官功能障碍特点

危重型病例合并多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的比例较高。20.3%需要入住ICU，32.8%表现为急性呼吸窘迫综合征，13.0%合并急性心肌损伤，7.9%合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，6.2%合并休克，13.9%死亡[22]。危重病例的病毒持续时间更长，病毒可能存在于全身多个器官[24]。

重症病例的早期预警指标:外周血淋巴细胞进行性下降、炎性反应因子白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)进行性升高、D-二聚体持续升高等均提示预后不良。笔者发现，中性粒细胞/淋巴细胞比例(N/L)≥3.13以及年龄超过50岁是患者进展为重症病例的早期预警指标。

依据国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[18]及《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》[25]结合最新临床研究，提出COVID-19普通型患者重症化的临床预警指标：①老年(年龄>65岁)；②伴有合并症，如高血压、糖尿病、冠心病等；③外周血淋巴细胞进行性下降，CD4+T淋巴细胞数<250/μL；④外周血炎性反应因子，例如IL-6、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等进行性上升；⑤乳酸进行性升高，乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)>2倍正常值上限；⑥肺内病变在2～3 d内明显进展>50%；⑦代谢性碱中毒；⑧序贯器官功能衰竭评分(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)高；⑨入院时D-二聚体水平>1 mg/L等是重型的危险因素[18, 25]。

5 临床救治方案

5.1 一般治疗

包括：①卧床休息；②支持治疗：保持能量摄入，保持水电解质和酸碱及内环境的稳定；③生命体征的监测。

5.2 抗病毒治疗

目前尚无治疗COVID-19的明确有效的抗病毒药物。

5.3 抗菌治疗

应避免盲目或不恰当使用抗菌药物。重型及危重型患者如评估存在合并或继发细菌、真菌感染时可使用抗菌药物治疗，治疗方案制定应参考当地肺炎流行病学及细菌和真菌耐药监测数据[18]。考虑患者存在脓毒症时，应在1 h内给予抗菌药物，后根据病原学及临床表现，降阶梯进行治疗[7, 18]。

5.4 免疫治疗

5.4.1 糖皮质激素

目前尚无随机对照研究证据证明糖皮质激素治疗有效，使用其具有争议。依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[18]，对于呼吸情况进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎性反应过度激活状态的患者可考虑短期应用糖皮质激素[18]。中低剂量糖皮质激素的应用可能使重症患者受益[26]。

5.4.2 细胞因子靶向治疗

针对细胞因子风暴的治疗缺乏循证医学证据。危重型病毒性肺炎患者中多合并细菌或真菌感染，免疫状态复杂，在使用细胞因子拮抗剂时需要高度警惕。

5.4.3 恢复期血浆治疗

恢复期患者的血浆治疗适用于病情进展快、重症和早期危重症患者，但疗效及安全性尚需进一步的临床研究证实[27]。

5.4.4 干细胞治疗

干细胞临床治疗处于探索性阶段。患者接受不多于3次干细胞输注，每次输注剂量为(1～5)×106个细胞/kg，每次间隔时间建议不少于3 d[27]。

5.5 中西医结合治疗

COVID-19属于中医“疫”病，证候要素为“湿、毒、寒、热、瘀、虚”，湿邪致病特征突出，主要病位在肺、脾。新冠肺炎患者分为潜伏期、疾病期和恢复期，治疗应辨病与辨证相结合[18, 28]。

在西医治疗基础上应用中医辩证思想对患者进行中医学结合治疗效果良好。例如研究[29-30]证实中药莲花清瘟可以通过有效抑制病毒复制，减少宿主细胞的炎性因子释放，发挥抗病毒作用。

5.6 脏器功能支持治疗

5.6.1 呼吸功能支持

普通氧疗：低氧血症患者应立即给予氧疗，使脉氧饱和度维持在94%～98%。怀孕患者普通氧疗应使脉氧饱和度维持在95%以上，有慢性高碳酸血症病史的患者脉氧饱和度维持在90%～92%。在吸氧流量>10 L/min 条件下, 1～2 h低氧血症无改善或恶化应立即更换其他呼吸支持方式。

经鼻高流量氧疗(high flow nasal cannula therapy,HFNC)和无创正压通气：当普通氧疗装置难以纠正急性低氧性呼吸衰竭(150 mmHg≤PaO2/FiO2<300 mmHg)和(或)呼吸困难时，可以考虑早期HFNC治疗。HFNC治疗后应严密(1～2 h)监测疗效反应，若使用后病情无好转或持续恶化，或吸入氧浓度超过50%也不能维持SpO2>90%时，应及时更换为无创通气。

对于无气管插管指征且PaO2/FiO2>150 mmHg的患者，可尝试应用无创通气治疗观察1～2 h，若有效则继续使用。吸入氧浓度超过60%和(或)呼气末正压超过8 cmH2O也不能维持SpO2>90%时，应及时更换为有创正压通气。

有创正压通气：若上述呼吸支持方式难以纠正低氧血症或出现气道保护能力差、血流动力学不稳定等情况时，应立即气管插管实施有创正压通气。无创通气方式无法有效改善患者呼吸功能时，应该尽早行气管插管后进行有创正压通气。

(1)小潮气量通气：小潮气量(4～8 mL/kg)和低平台压(<30 cmH2O)通气。

(2)呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)：根据肺的可复张性以及血氧分压滴定PEEP水平。需要注意的是COVID-19病程后期出现肺组织纤维化或机化改变时，建议给予低水平PEEP设置。

(3)俯卧位通气：对于常规通气参数调节未能改善氧合的重度ARDS患者，推荐常规实施俯卧位通气，且俯卧位通气时间至少持续>12 h。

(4)肌肉松弛药物：当患者出现严重的呼吸窘迫症状和人机不协调、呼吸驱动过强导致难以实施小潮气量通气时，可以考虑在充分镇静和镇痛前提下短期使用肌肉松弛剂(如罗库溴铵、阿曲库铵等)。

(5)肺复张手法(recruitment maneuver, RM)：是主要应用于难治性低氧血症患者的补救措施。RM常用方法包括高水平持续气道内正压(35～40 cmH2O，维持40 s)或压力控制通气方法(吸气压力为10～15 cmH2O，PEEP为25～30 cmH2O，维持1～2 min)等。

(6)体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)：应用传统标准治疗手段无明显改善时应考虑ECMO治疗：早期应用ECMO治疗ARDS，有利于减少呼吸驱动，减轻肺部及全身的炎性反应，避免肺脏及其他脏器功能严重受损。模式以静脉-静脉ECMO(veno-venous ECMO, VV-ECMO)为主。

危重型患者肺部病变较重，部分患者后期会出现肺纤维化，影响肺功能。因此在撤除ECMO，脱离呼吸机的过程需要遵循降阶梯的原则，注意监测肺部影像学及肺功能的变化。

5.6.2 肾脏替代及血液净化治疗

COVID-19患者合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的比例为5.1%[31]。缺氧、平均动脉压过低导致肾灌注不足，感染、药物等因素可导致直接肾损害。需积极纠正各种因素，减轻肾功能损伤。

血液净化治疗：肾功能损伤严重或全身炎性反应较重患者可考虑予以血液净化治疗。相关技术包含了肾脏替代治疗、血液或血浆灌流、吸附、血浆置换等多种模式。重症COVID-19患者进行血液净化治疗的目的包括：①清除代谢产物，通过对流、吸附或血浆置换来清除炎性介质，从而重塑免疫内稳态；②调控容量水平，有助于维持重症患者血流动力学稳定；③纠正电解质及酸碱平衡紊乱；④辅助控制高热；⑤与ECMO联合，发挥体外多器官支持的作用。

5.6.3 循环系统支持

COVID-19的临床表现主要是呼吸道症状，但也极容易导致心脏相关合并症。心脏损伤在COVID-19的住院患者中的发生率为19%，与较高的院内病死率相关[32]。急性心脏损伤、休克和心律失常的发生率分别为7.2%、8.7%和16.7%，因此，患者需要进入ICU的风险显著增加[19]。患者合并心肌损伤时，进行无创、有创呼吸机通气的比率增加，并导致病死率升高[33]。

心脏损伤的病因学似乎是多因素的，包括病毒对心肌的直接损伤、缺氧、低血压、多度的炎性反应、ACE2受体下调、药物毒性、内源性儿茶酚胺肾上腺素能状态改变等[32-33]。

对COVID-19患者的心肌标志物水平进行监测，并对不同水平下的心肌标志物水平进行风险评估，为临床干预提供依据。如有严重心肌受累，可考虑应用静脉-动脉体外膜肺氧合治疗。对存在心肌损伤患者出院需进行随访，需考虑因心肌损伤导致的心房或心室纤维化而继发的心律失常[32]。

5.6.4 营养支持治疗

对有营养不良风险患者，需要进行营养干预及营养治疗。重症患者的肠内营养和肠外营养应在3～7 d内逐渐达到目标喂养量[27]。国内外主流指南[34]中推荐：根据疾病危重程度，推荐按照20～30 kcal·kg-1·d-1供给并尽快达到目标能量。同时需强化蛋白质供给，推荐按照1.5～2.0 g·kg-1·d-1(氮0.25～0.33 g·kg-1·d-1)供给，提高支链氨基酸供给，促进蛋白的合成。当蛋白量摄入不足时，建议额外添加蛋白粉。营养治疗应早期进行，感染性疾病导致患者高代谢状态，保证充足的能量及微量元素摄入对危重患者营养物质合成、能量供给至关重要。

5.6.5 抗凝治疗

重型、危重型COVID-19患者都具有发生静脉血栓栓塞症(venous thrombo embolism, VTE)的风险，如果没有禁忌证，均应进行VTE的预防。对低出血风险患者，首选低分子肝素皮下注射进行预防血栓，可应用3 000 U或4 000 U(1次/d)；严重肾功能不全患者，可以使用普通肝素，一般情况下5 000 U，皮下注射，2次/d[27]。而对于存在抗凝禁忌证的患者，下肢驱动按摩泵也有较好的预防效果，但进行驱动治疗前首先应除外下肢血栓，以防止驱动治疗导致血栓脱落。

6 小结及展望

新型冠状病毒肺炎在全球范围内肆虐蔓延，严重威胁人类的健康及安全。对轻型及普通型患者主要是对症支持治疗，防止这类患者进展为重型及危重型。危重型新冠肺炎患者的诊疗难度较大，同时也是降低病死率的关键。结合国内外危重型新冠肺炎诊治经验，早期诊断，早期治疗，控制好继发感染的同时做好脏器功能支持至关重要，等待各脏器逐渐恢复功能。根据目前国内外的情况，下一步研究重点应包括：SARS-CoV-2的生物学特性、变异演化、感染途径的研究；SARS-CoV-2致病机制研究；COVID-19患者从轻症转为重症、危重症的危险因素，患者死亡的危险因素及相关预警模型的研究。随着新的治疗手段的出现及疫苗的研制，危重型新冠肺炎诊治必然会迎来新的曙光。