刘磊，高锦美，杨南松，薛晨，金蕾

（江苏天和制药有限公司，江苏 扬州225211）

四咪唑（Tetramisole）及其拆分体左旋咪唑（Levamisole，简称LMS）是人畜兼用的高效广谱性驱线虫药物，对蛔虫、钩虫、蛲虫等的感染均有较好疗效，尤以左旋咪唑效果更佳。1966 年，国外开始将其作为驱虫剂。我国于1973 年开始生产此药。另据报道，法国的Renoux等在1971 年发现LMS 在动物体内可刺激细胞免疫反应，在1972 年LMS 被作为免疫激发剂而应用于临床。后来，经过很多研究证实，LMS确有免疫激发、免疫调节及加强机体“免疫监护”的作用，逐渐被用于治疗免疫系统缺陷有关的疾病，以及作为治疗恶性肿瘤的辅助药物，并取得了一定的效果[1]。由此可见，四咪唑及其拆分体左旋咪唑是一个非常有前途的药物。

四咪唑一般会制备成盐酸盐使用，化学名为（dl-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑[2,1-b]骈噻唑盐酸盐，文献报道的合成路线主要有双氯胺T-苯乙烯路线[2]、氧化苯乙烯-噻唑啉路线[3]、苯乙酮路线[4]和氧化苯乙烯-乙醇胺加成法路线[5-6]，其中氧化苯乙烯-乙醇胺加成法是普遍使用的工业化方法，该方法以氧化苯乙烯和乙醇胺为原料，经加成、氯化，与硫脲环合得到2-亚氨基-3-（2-羟基-2-苯）乙基噻唑啉盐酸盐（羟盐）这一重要中间体，羟盐经环合得到四咪唑。羟盐环合的方法主要有两种：一种方法是在浓硫酸的作用下脱水环合[7]，此方法收率较低，平均收率56%左右，而且会有大量的副产物2-亚胺基-3-苯乙烯基噻唑啉产生；另一种方法是在氯化钠、盐酸和浓硫酸的作用下先将羟盐中的羟基氯化，再在碱性条件下环合得到四咪唑[6]，此方法收率可达90%，而且副产物较少，是工业化生产的主要方法，但是此方法酸用量大，需要消耗大量的碱来中和，因此产生大量的含盐废水。羟盐环合方程式如下：

（1）浓硫酸脱水方法

（2）氯化环合方法

鉴于以上方法的缺点，为了四咪唑更好实现工业化，本研究继续优化四咪唑工艺，采用新的羟盐氯化工艺，省去氯化钠的使用，减少浓硫酸的使用，改用通氯化氢气体达到过饱和盐酸的目的，实现氯化。反应结束，泄压回收氯化氢气体，经水吸收，然后用于后一批反应，基本实现氯化氢气体的零排放，减少酸的使用量，从而减少了环合时碱的使用，最终减少含盐废水的排放，同时减少副产物的生成。

1 工艺路线

2 投料配比（表1）

表1 投料配比

3 试验步骤

在500 mL 压力反应器中加入羟盐200 g、浓盐酸100 g，迅速倒入浓硫酸50 g，密封反应器，搅拌，升温至50℃～60℃，通入氯化氢至釜压0.1～0.2 MPa，继续保温反应5 h，反应过程中压力降低，要继续通氯化氢气体保持釜内压力0.1～0.2 MPa，反应结束，打开放空阀泄压，气体用水吸收，泄压结束，将反应液慢慢加入到500 g水和50 g 片碱配制的碱液中，保持60℃～70℃，并继续滴加30%的液碱调节pH至10～12，pH稳定后继续保持反应0.5 h，后降温至20℃～30℃，待四咪唑结晶完全，过滤，滤饼用水洗涤两次，滤干，滤饼至真空干燥箱30℃～40℃，真空度≦-0.08 MPa，干燥至恒重，得到四咪唑粗品162 g，含量92%，收率（折纯）94%。

4 结论

与传统工艺比较，本工艺省去了氯化钠，减少了浓硫酸用量，实现了氯化氢的回收套用，副产物少，设备易清洗。制备的四咪唑呈均匀的粉末状，硬度较大，质量好，收率高，该方法易实现工业化。