李 培 黄燕茹 蔡淑英 黄新发 彭桂兰 马小敏

1 病例资料

女，9个月9 d，因“发育落后3月余”至厦门大学附属妇女儿童医院(我院)就诊，并于2019年5月收住院。患儿6月龄时仍不会翻身、俯卧位抬头差、维持弓背坐，不能主动抓握，对周围环境反应差，未予诊治。

体格检查：营养良好，神志清楚，生命体征平稳，无异常呼吸，全身皮肤、黏膜无黄染，无皮疹、瘀点、瘀斑。全身浅表淋巴结未触及肿大。头颅无畸形，头围45 cm。眼球运动异常，视物时眼球运动与头部运动不协调、斜视(图1)。双瞳孔等大、等圆，对光反射灵敏。心、肺、腹未见明显异常。四肢肌力、肌张力低，腱反射可引出，病理征阴性。运动发育迟缓：俯卧位可肘支撑、不能双手支撑，拉起坐时头后仰，扶坐位竖头不稳，不能维持弓背坐，扶立位下肢支撑差，双手主动抓握动作欠协调。共济失调。

图1 眼球异常运动

辅助检查：血尿粪常规、血生化、血乳酸、血氨、血串联质谱筛查未见异常，染色体核型分析为46，XY。心血管、泌尿、肝、胆、胰、脾彩超未见异常。神经心理发育测查：大运动智龄2.5月，发育商27；精细动作智龄5月，发育商53；适应能力智龄3月，发育商32；语言智龄5月，发育商53；社会行为智龄4.5月，发育商48；总发育商43，提示发育商低下。Alberta婴儿运动量表总分13(

经患儿父母知情同意后，对患儿及父母外周血行全外显子组测序，发现CC2D2A基因(NM_001080522.2)的c.2010G>C(p.Glu670Asp)位点杂合突变，来自母亲；c.4463-4466delCAGA(p.Asp1489fs)位点杂合突变，来自父亲；在ESP数据库、千人数据库、EXAC数据库和Inhouse数据库均未检索到这2个突变，突变在多个物种中高度保守。c.2010G>C位点经PolyPhen-2、SIFT、Mutationtastar等多个在线软件预测为致病，根据ACMG指南该突变疑似致病；c.4463-4466delCAGA位点突变导致多个物种蛋白发生截短，已有文献报道该突变会导致Joubert综合征[1]，根据ACMG指南该突变为致病。CC2D2A基因如发生纯合致病突变或复合杂合致病性突变可引起Joubert综合征9型，故本例确诊为Joubert综合征。

图2 头颅MR表现

图3 眼底照相

患儿在我院经过半年的运动训练、经颅重复磁刺激、脑电生物反馈、神经肌肉电刺激、悬吊训练等综合康复治疗，运动能力有显著改善，Alberta婴儿运动量表评估在俯卧位、仰卧位、坐位及站立位得分提高到27分，各能区均有明显进步。

2 讨论

Joubert综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，1969年由Marie Joubert首次报告[2]。全世界发病率约为十万分之一，是脑干和小脑畸形引起的一系列综合征[3]。CC2D2A基因为导致Joubert综合征的致病基因之一[4]。

经典的Joubert综合征包括3个主要特征：小脑和脑干畸形(称为“磨牙征”)，肌张力低和发育迟缓。此外，经常还伴有发作性的呼吸急促或呼吸暂停，以及不规则的眼球运动等[5]。根据伴随的其他临床异常表现，将Joubert综合征分为6种亚型，包括枕叶脑膨出型、多小脑回型、肾脏病变型、多指畸形型、肝纤维化型和眼缺陷型[4]。几乎所有患儿都会出现不同程度的智力障碍，很少有报道患儿认知能力正常。由于运动协调能力障碍同时影响到言语发音肌群，运动性语言通常比感觉性言语受到的影响更大。患儿常见的特殊面容形态包括：前额突出、上睑下垂、眉毛拱起、下嘴唇外翻、舌突出等，但这些表现不能帮助该病诊断，因为许多患儿面部特征是完全正常的。本文患儿运动落后、眼球异常追视动作、肌张力低等表现明显，结合头颅MR显示典型的“磨牙征”、“蝙蝠翼征”及双侧小脑半球间裂隙，符合Joubert综合征临床诊断的标准[6]。

作为一种较为罕见的遗传疾病，Joubert综合征的诊断仍需要遗传学证实[3]。迄今为止已明确的致病基因有21个，大多为常染色体隐性遗传，少数为X染色体连锁遗传。已知基因突变仅占所有患者中的半数，更多的遗传异质性尚未被认识[7]。Joubert综合征被归类为纤毛病，致病基因都编码了参与初级纤毛功能的蛋白质，而初级纤毛是机械、化学和光转导所必需的、普遍存在的细胞器以及特定的信号通路。本文患儿全外显子组基因测序检测到CC2D2A基因1个杂合疑似致病性突变(c.2010G>C)和1个杂合致病性突变(c.4463-4466delCAGA)，确诊为Joubert综合征，c.2010G>C既往未见报道。

CC2D2A基因编码了一个包含卷曲螺旋结构区和C2结构区的蛋白质(1 620个氨基酸)。卷曲螺旋结构区参与蛋白质之间的相互作用，在纤毛蛋白中很常见，而C2结构区是磷脂结合的区域，涉及钙依赖性囊泡融合和其他膜作用。引起Joubert综合征中的CC2D2A基因突变一般至少在蛋白质的C2结构或C端发生1次错义突变，并伴有第2次错义或无义突变[8]。CC2D2A蛋白在中枢神经系统、视网膜和肾脏等组织中高度表达。致病突变影响了CC2D2A蛋白协同其他纤毛蛋白调控纤毛蛋白量的功能，使得纤毛功能缺陷，导致Joubert综合征[9]。CC2D2A基因突变还可导致COACH综合征，其主要临床表现为小脑蚓部发育不良所致的小脑性共济失调，脑膨出，先天性肝纤维化及其继发性的门静脉高压、肝硬化和食管静脉曲张，肾囊肿，视神经缺损[10]。本文患儿腹部彩超、眼部检查等临床表型不符合COACH综合征诊断。据报道<1%的COACH综合征由CC2D2A基因突变导致，大部分患儿携带MKS3基因突变[11]。此外，CC2D2A基因也是Meckel综合征的一个致病基因，10%的Meckel综合征由该基因突变而导致[12]。Meckel综合征是一种较Joubert综合征更严重的致死性纤毛病，以中枢神经系统畸形(典型表现为枕叶脑膜膨出)，大脑、小脑发育不良或无脑，脑积水，弥漫性肾囊性发育不良，肝内胆管增生和其他畸形如内脏逆位或骨异常为特征，此外，还包括生殖器异常、多指畸形、肝纤维化、无脑畸形、唇腭裂等，预后极差，胎儿常在宫内死亡，活产生后大多仅存活数天至数周[13]。Joubert综合征与COACH综合征、Meckel综合征的临床表现比较见表1。本文患儿在临床表现、头颅影像、脏器结构、疾病进程等表现与Meckel综合征、COACH综合征不相符，故临床表型不支持诊断。

Joubert综合征的治疗目前主要为针对性的康复训练，包括大运动能力及肌力训练、平衡协调能力、本体感觉刺激、各种视觉刺激及追视训练等[14]。有报道约50%患儿学会独立行走，但发展为共济失调和不稳定的步态，爬楼梯会出现困难[15]。由于Joubert综合征相关系统并发症较多，治疗包括肾脏、肝脏和眼部疾病的二级预防，应定期行相关的专科检查。

表1 Joubert综合征与COACH综合征、Meckel综合征的