蒋 理 金 玲 杨 菁 段彦龙 张瑞东 张元元 于娇乐 吴 颖 林 巍 范 佳 黄 爽 张 梦 张永红 马晓莉 郑胡镛

随着我国儿童血液系统恶性肿瘤化疗方案的不断更新完善，以及精准靶向治疗的开展，肿瘤细胞对化疗的敏感性不断提高，化疗对原发病的治疗效果愈发确切。在治疗原发病的同时，化疗并发症的管理尤为重要。肿瘤溶解综合征(TLS)是儿童血液系统恶性肿瘤治疗过程中的凶险并发症，是一种发生发展迅速的肿瘤急症。大量的肿瘤细胞自发地或经化疗后坏死裂解，将胞内的钾、磷及核酸等内容物释放入内环境，引起以髙钾血症、高磷血症、低钙血症、高尿酸血症为主要特征的代谢紊乱，并可引发多系统多器官功能衰竭，甚至死亡。本文回顾性分析儿童血液系统恶性肿瘤并发TLS的临床特点，为早期识别和处理TLS提供依据。

1 方法

1.1 伦理和知情同意 本文经过首都医科大学附属北京儿童医院(我院)医学伦理委员会批准(批准文号：[2015]-Y-006-A)。患儿家属均签属知情同意书。

1.2 纳入标准 选取2016年4月至2019年4月就诊于我院的血液系统肿瘤并发TLS的患儿。

1.4 TLS危险度分级 参照Cairo等[2]提出的TLS危险度分级方法，以肿瘤的类型、分期、负荷等为危险因素(图1)，分别将TLS发生率<1%、～5%、>5%的患儿定义为低危(LRD)、中危(IRD)和高危(HRD)。急性白血病和淋巴瘤患儿分别通过WBC计数和肿瘤分期反映肿瘤负荷，均以乳酸脱氢酶值调整危险度分级。如患儿出现肾脏受累或肾功能损害，则需要升高1个危险度。

1.5 TLS治疗方案 采取水化作为TLS的基础治疗方法，等渗无钾液的液体复苏目标为2 000～3 000 mL·m-2·d-1。图2为电解质紊乱处理方法，使用尿酸氧化酶或别嘌呤醇纠正高尿酸血症。予口服磷酸盐结合剂治疗高磷血症。予推注葡萄糖酸钙治疗低钙血症所致的抽搐、心律失常。予心电监护、推注葡萄糖酸钙及静脉滴注胰岛素纠正高钾血症。

图1 TLS危险度分级

图2 TSL电解质紊乱的管理

1.6 临床资料截取 从病历系统中截取：①性别、年龄；②TLS的发生时间、临床表现、住院时间；③化疗-3 d和+7 d的辅助检查结果，血常规、电解质、尿酸、LDH、肾功能、心电图、心脏彩超等；④治疗；⑤出院时转归，急性肾损伤(AKI)发生、与TLS相关病死。

1.7 统计学方法 采用SPSS 17.0进行统计分析。计数资料以例数[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验；计量资料采用xˉ±s表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 40例血液系统肿瘤并发TLS患儿纳入本文分析。男28例(70%)，女12例；年龄1.0～16.3(中位年龄 8.5)岁。急性白血病8例(HRD 7例，IRD 1例)，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)6例，急性髓细胞白血病(AML)2例(M4和M5各1例)；非霍奇金淋巴瘤32例(伯基特淋巴瘤24例，淋巴母细胞淋巴瘤8例)，其中17例已侵袭肾脏。

2.2 TLS发生时间及临床表现 40例患儿均为化疗-3 d至+6 d发生TLS，34例(85%)于化疗开始72 h内发生TLS，3例非霍奇金淋巴瘤和1例AML患儿在化疗开始前出现自发TLS。9例(22.5%)为CTLS，31例(77.5%)为LTLS。TLS主要临床表现：恶心、呕吐2例，发热、乏力2例，胸闷、喘憋7例，腹痛3例，尿量减少、水肿6例，手足搐搦5例，余5例无特异性临床表现。

2.3 实验室和辅助检查结果 在化疗-3 d至+7 d，出现高钾血症4 例(10%)，高磷血症26例(65%)，低钙血症12例(30%)，高尿酸血症37例(92.5%)，40例LDH均升高。表1显示，血液肿瘤患儿肿瘤负荷越重、危险度分级越高，越易罹患TLS。发生AKI 9例(22.5%)；心律失常3例(7.5%)，心电图异常表现为P-R间期延长、QT间期延长、ST段改变及窦性心率不齐；心功能不全2例(5%)，心脏彩色超声显示左室射血分数减低。

表1 TLS患儿实验室检查结果[n(%)]

2.4 TLS治疗和转归

2.4.1 应用不同抗尿酸药物患儿的转归 表2显示，40例患儿中8例应用别嘌呤醇，24例应用尿酸氧化酶(1.5 mg·m-2)。应用尿酸氧化酶的患儿在尿酸下降百分比、AKI发生率和TLS病死率方面均优于别嘌呤醇，两者的平均住院时间差异无统计学意义。

表2 抗尿酸治疗方法比较[n(%)]

2.4.2 接受血液透析治疗患儿转归 10例患儿在积极水化及药物治疗后仍不能有效改善尿酸及电解质水平，予血液透析治疗。1例因出现脑疝、肝功能衰竭等严重并发症死亡，余9例严重电解质紊乱基本纠正。

2.4.3 死亡病例分析 死亡2例，均为伯基特淋巴瘤患儿。1例为11岁女童，淋巴瘤侵犯肝门淋巴结、肺门淋巴结，于COP方案化疗开始1 d后出现TLS，临床表现为乏力、腹痛，化疗前WBC 78.4×109·L-1，LDH 7 563 U·L-1，尿酸2 114 μmol·L-1，伴AKI，TLS分组HDR，予血液透析治疗3 d后患儿WBC降至27.2×109·L-1，尿酸1 173 μmol·L-1，出现胰腺受损，高血糖、颅内出血、脑疝、肝衰竭、肝性脑病等并发症，家长放弃治疗，患儿死亡。另1例为6岁男童，淋巴瘤侵犯大网膜、肠管、胰腺、双肾、右前肋胸膜、膈胸膜，于COP方案化疗开始2 d后出现TLS，未观察到特异性的TLS临床表现，WBC 14.7×109·L-1，LDH 1 548 U·L-1，尿酸1 124 μmol·L-1，TLS分组HDR，化疗后WBC降至6.9×109·L-1，尿酸氧化酶治疗后尿酸降至739 μmol·L-1，出现凝血功能异常及消化道出血，家长放弃治疗，患儿死亡。

3 讨论

3.1 TLS病因及诱因 在本文中，TLS主要发生于急性白血病与非霍奇金淋巴瘤两类血液肿瘤中，其中伯基特淋巴瘤、T细胞ALL与AML的M4/M5型为TLS的好发类型，与文献[3, 4]报道的结果相同。在TLS的危险度分级方面，初诊WBC、LDH高及肿瘤侵犯肾脏的患儿，肿瘤负荷大、TLS危险度分级高且TLS发生率高。TLS常发生于化疗的初期及糖皮质激素治疗过程中，提示细胞毒性化疗药物和糖皮质激素是TLS的重要诱因。

3.2 TLS的管理 对TLS的早期干预及综合管理可显著降低病死率。TLS的临床表现缺乏特异性，可表现为恶心、呕吐，发热、乏力，胸闷、喘憋，腹痛，尿少、水肿，但其所致的以高尿酸血症、高磷酸血症、高钾血症及低钙血症为特征的严重代谢紊乱是致命的，病死率29%～79%[5-8]。因此监测生化指标、液体出入量等指标对于早期识别TLS有着重要意义。本文TLS的病死率为5%，远低于文献报道病死率，可能与我院对TLS的严格管理有关：①积极水化并纠正电解质紊乱；②抗尿酸治疗，在本文中应用1.5 mg·m-2尿酸氧化酶的患儿血尿酸降低程度、AKI发生率、TLS病死率均优于传统药物组。故应在排除葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD酶)缺乏症后对TLS IRD及HRD患儿应用尿酸氧化酶。但目前我国尚无该药物在儿童血液肿瘤中的应用指南，且药物成本较高，故其在儿科中的应用方法趋向于单剂量使用，监测尿酸水平后必要时追加剂量。近些年，越来越多的临床研究[9-11]证实了单剂量疗法的合理性；③防治AKI：研究表明[12, 13]，单纯的抗尿酸治疗并非预防及治疗TLS合并AKI最有效的方法，应在抗尿酸治疗的同时，加强支持治疗，如保持液体平衡、抗感染等，对TLS进行多方面综合管理，以有效降低TLS病死率。一项我国儿童TLS的研究指出，尿酸氧化酶是一种成本效益良好的TLS治疗预防方法[14]。

3.3 TLS治疗后合并AKI 出现AKI常使TLS复杂化，本文中TLS合并AKI的发生率为22.5%，与文献[15-17]报道的9.1%～45%的发生率基本一致。本文病例中高尿酸血症及高磷血症是最多发的2种代谢紊乱，AKI的发生考虑与肾脏受累、高尿酸血症、高磷血症、体液丢失所致肾脏血液灌注量不足有关。尿酸及磷酸盐沉积在肾脏中可引起梗阻性肾病。患儿出现恶心、呕吐、发热等临床表现时，经口摄入水量减少，体液丢失增多，循环血量减少，可致肾脏缺血及肾小球滤过率降低。本文中10例患儿应用血液透析治疗纠正严重AKI，肾功能基本恢复正常，提示AKI的发生可能与肿瘤细胞溶解后，尿酸、腺苷等物质引起肾血管收缩及肾脏缺血相关[18]，进行血液透析治疗后，这些物质被有效清除，肾脏血管舒张血液灌注，肾功能可恢复。

综上所述：①TLS主要发生于具有高肿瘤负荷的急性白血病与非霍奇金淋巴瘤两类血液肿瘤中，TLS易发生于化疗开始初期，特别是化疗开始72 h内。②临床表现可有恶心、呕吐，发热、乏力，胸闷、喘憋，腹痛，水肿，手足搐搦等临床表现。CTLS患儿易发生AKI。③电解质紊乱发生比例由高到低依次为高尿酸血症、高磷血症、低钙血症和高钾血症。④尿酸氧化酶在抗尿酸治疗与降低AKI发生率方面优于别嘌呤醇。⑤治疗TLS的关键在于迅速有效地纠正电解质紊乱、抗尿酸治疗及强有力的支持治疗。对发生TLS的患儿积极干预可以改善预后，有效降低血液肿瘤治疗早期的病死率。

所有作者均声明不存在利益冲突。