胡晓静 马晓静 曾子倩 赵峥山 王定美 陈红燕 王 瑞 张崇凡 黄国英,6

先天性畸形是导致发达国家和发展中国家婴幼儿死亡的主要原因之一。全球数据显示，每1 000例婴儿中就有8～9例发生先天性心脏病(CHD)[1,2]，这些婴儿中约有25%为危重型CHD(CCHD)[3]。CCHD是指在生后早期(通常是1个月内)即需进行手术或导管干预的CHD，其所造成的死亡比任何其他类型的畸形都要多[4-6]。大多数患CCHD的新生儿可以通过超声心动图进行诊断，导管依赖型CHD可以应用前列腺素输注来缓解症状以等待手术机会。目前，各个国家的CHD手术都取得了明显的进步，几乎可以修复所有类型的先天性心脏畸形， CCHD患儿的生存率因此得到了显著改善[5]。及时识别CCHD可以改善结局，因此早期识别尤其重要[7,8]。在生命的最初几周进行干预，可以通过优化血液动力学达到预防和延迟终末器官损伤发生的目的。脉搏血氧饱和度(POX)作为一种早期发现CCHD的筛查指标，在很多国家已经进行了立法[9]。近年来报道表明，POX结合其他指标，包括临床评估(CE)、心脏杂音听诊(MUR)[10,11]， 可以提高筛查的准确性。

复旦大学附属儿科医院(我院)心血管中心和临床指南制作和评价中心于2018年启动制定新生儿CCHD筛查(Neonatal Critical Congenital Heart Disease Screening, NCCHDS)指南。该指南分为筛查方法维度(5个问题)和筛查因素维度(4个问题)。其中，CCHD筛查技术的组配方案是筛查方法维度中的1个选题，本文是这一选题的系统评价和Meta分析。

1 方法

1.1 筛查人群 新生儿CCHD包括：左心发育不全综合征，合并室间隔完整的肺动脉闭锁，大动脉移位或主动脉弓离断、主动脉缩窄，法洛四联症，伴有室间隔缺损的肺动脉闭锁或完全肺静脉异位引流，三尖瓣闭锁或下移畸形，动脉单干，右室双出口，单心室，肺动脉瓣狭窄。

1.2 筛查金标准 ①筛查阳性婴儿即行心脏超声检查确诊CCHD；②筛查后随访出现CHD症状和体征后，或以心脏超声、或以手术、或以心脏导管介入术证实CCHD。

1.3 文献检索策略 文献检索和筛选是在NCCHDS指南中实现的。

1.3.1 检索数据库 Medline、Embase、中国知网、万方数据库。

1.3.2 检索起止时间 2000年1月1日至2019年12月31日。

1.3.3 检索式

1.3.3.1 英文检索式 以Medline(OVID)为例。

#1 exp Heart Defects, Congenital/

#2 Heart Diseases/cn [Congenital] /

#3 ((heart* or cardiac* or coronary or septal* or aortopulmonary or aorticopulmonary or atrial or ventricular or intraventricular) adj3 (congenital* or defect* or abnormal* or anomal*)).tw.

#4 (#1 or #2 or #3)

#5 exp Infant, Newborn/ #6 (neonate$ or newborn$).mp.

#7 (#5 or #6)

#8 exp early diagnosis/

#9 exp mass screening/

#10 exp diagnosis/

#11 ((pulse adj6 oximet*) or (pulse adj6 oxymet*)).mp. or exp Oximetry/ or oxymet*.ti,ab.

#12 (screen* or detect* or diagnos* or test*).ti.

#13 (#8 or #9 or #10 or #11 or #12)

#14 (#4 and #7 and #13)

#15 limit #14 to (yr="1980-Current" and (Chinese or English) and humans and (classical article or clinical study or clinical trial, all or comparative study or English abstract or equivalence trial or evaluation studies or historical article or journal article or multicenter study or observational study or validation studies))

1.3.3.2 中文检索式 以中国知网为例。

#1 "先天性心脏病" OR "先心病" OR "先天性心脏缺陷" OR "先天性心脏畸形"

#2 "筛查" OR "筛选" OR "普查" OR "筛检" OR "早期诊断"

#3 "新生儿" OR "婴儿"OR "患儿"OR "儿科"OR "病儿"

#4 (#1 and #2 and #3)

1.3.3.3 其他文献来源 符合本文选题的系统评价中的参考文献。

1.4 文献筛选 ①一筛：由曾子倩、赵峥山2人分别通过阅读题目和摘要进行初筛，排除无摘要的论文、会议通讯、述评、讲座、专题笔谈、传统综述(不包括系统评价和Meta分析)、以动物或细胞系为研究对象的文献、病例报告、产前筛查或产前诊断的文献、明显与NCCHDS指南选题不相关的文献；②二筛：由曾子倩、赵峥山、王定美3人中至少2人对经过一筛后可能符合纳入标准的文献进行全文阅读并筛选，排除无法获取全文、全文非中文和英文、传统综述、流行病学调查(发病率、病死率、疾病构成、预后)、与NCCHDS指南选题不相关的文献；③三筛：由曾子倩、赵峥山对CCHD筛查方法维度的组配方案的选题全文筛选，排除非诊断准确性研究、不能提取诊断准确性研究四格表数据的文献；④重复发表的文献选择最新报告文献。文献筛选过程中，全文阅读筛选不能确定的文献由胡晓静决定是否纳入。

1.5 资料提取 由曾子倩、赵峥山提取文献数据，胡晓静进行审核。提取内容包括文题、第一作者、国家、年份、研究纳入和排除标准、人口学特征、筛查方法、目标疾病、筛查起止时间、筛查部位、POX阈值、重复/差值、金标准、筛查者、筛查阳性率、筛查数量、筛查地点、筛查仪器、探头使用、采集时间和筛查对象。

1.6 文献偏倚风险和临床适用性评价 采用QUADAS-2评价工具，从4个领域的11个条目对纳入文献按“是”、“否”、“不确定”进行评价。 4个领域中≥3个低风险(LR)和高风险(HR)分别为高质量和低质量，2个LR和≥1个HR即为低质量，2个LR和2个不确定(UR)即为中等质量,1个LR+3个UR，或4个UR即为低质量质量。偏倚风险由胡晓静总评价，并由NCCHDS指南工作组审核。

1.7 GRADE证据评价 诊断准确性研究起始作为高质量证据，不考虑升级因素。分别从局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚方面行降级因素考量，分为无(不降级)、严重(降1级)、非常严重(降2级)和极严重(降3级)。

1.8 统计学分析 采用Stata 1和R4.0.2软件进行统计分析。对合并后数据采用受试者工作特征(SROC)曲线分析，计算曲线下面积(AUC)，合并后的敏感度、特异度和假阳性率，所有结果均用95%置信区间(95%CI)表示。异质性检验采用I2检验，I2>50%认为异质性较大。亚组分析时P值需要行多组间校正，采用的是0.05/5=0.01，即亚组间比较P<0.01差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 新生儿CCHD筛查指南文献筛选流程图见图1，中、英文数据库检索和查重后共15 935篇文献，通过一筛后保留573篇可能符合纳入标准的文献获取全文。通过二筛和三筛后保留199篇文献进入NCCHDS指南，包括筛查方法维度96篇，筛查因素维度103篇。本文对筛查方法维度文献阅读全文后筛除75篇，最终有21篇文献进入本文Meta分析。

2.2 纳入文献一般特征 纳入的21篇文献中，单纯POX筛查21篇、POX+CE(肤色、股动脉搏动、血压、心脏杂音等)筛查3篇、POX+MUR筛查2篇。筛查为阳性的婴儿中行心脏超声检查确诊378例(即真阳性)，筛查后随访出现CHD症状和/或体征再以心脏超声、手术或心脏导管介入术确诊113例(即假阴性)。

图1 新生儿CCHD筛查指南文献筛选流程图

表1显示，样本量435～167 190例，其中<5 000例4篇，～50 000例11篇，～200 000例6篇。来自美国7篇，英国、德国和中国各2篇，挪威、瑞典、瑞士、意大利、土耳其、波兰、埃及和马来西亚各1篇。筛查婴儿的胎龄均>34周，标示健康新生儿9篇，2 篇强调了不吸氧和没有循环系统症状，1篇表明是院外出生的新生儿。生后24 h内开始筛查的7篇，生后24 h后开始筛查的14篇。筛查采用了导管前(右手)后(脚 )POX值15篇，6篇筛查采用了导管后POX值。以复合阈值筛查15篇，复合阈值之一小于90%(2篇)或等于90%(5篇)，复合阈值之二或90%～95%(9篇)或90%～94%(3篇)、或90%～96%(1篇)。应用导管前后差值作为阈值14篇，13篇为3%，1篇为2%。 采用重复测量17篇。筛查阳性率最低为0.04%，最高为5.64%。14篇使用了Nellcor技术的筛查仪，对筛查仪没有特别要求1篇，未提及筛查仪6篇。

筛查者为护士和/或助产士7篇，医生2篇，经过培训的医疗保健人员6篇，未提及筛查者的要求6篇。筛查地点各级医院16篇，明确三级和一级医疗中心各1篇，未提及筛查地点3篇。反复使用探头筛查8篇，反复或一次性探头筛查2篇，使用一次性探头1篇，未提及探头使用10篇。

2.3 文献偏倚风险评价 表2显示纳入文献的偏倚风险评估。病例选择(领域1)和待测标准(领域2)中，86%的文献LR，95%的文献临床适用性高。金标准(领域3)中，43%的文献HR，57%的文献UR，临床适用性较高。病例流程和进展(领域4)中，67%的文献LR。

表1 3种筛查方案筛查CCHD文献的一般特征

2.4 单纯POX筛查新生儿CCHD 图2显示，单纯POX筛查21篇文献的汇总敏感度为72.2%(95%CI：60.4%～81.6%)，I2=76%，P=0.01；特异度为99.8%(95%CI：99.7%～99.9%)，I2=100%，P=0.01。图3A显示，单纯POX筛查的AUC为0.973。

图3B显示，单纯POX方案文献Deeks发表偏倚检验提示为可能性小(P=0.87)。

2.5 单纯POX筛查单因素Meta回归和亚组分析 图4显示：以校正后P<0.01为标准，不同亚组敏感度差异均无统计学意义。

表2 纳入筛查文献的偏倚风险

图2 不同方案筛查新生儿CCHD的敏感度和特异度森林图

2.6 POX+CE和POX+MUR筛查新生儿CCHD 图2和图3A显示，POX+CE筛查3篇文献，POX+MUR筛查2篇文献。POX+CE和POX+MUR筛查敏感度分别为91.0%(95%

图3 不同方案筛查CCHD的SROC曲线和单纯POX筛查文献发表偏倚评价

图4 POX筛查CCHD的不同亚组的准确性分析

2.7 GRADE证据评价 表3显示，POX筛查有严重局限性，纳入的21项诊断准确性研究高质量14篇，中等质量4篇，低质量3篇。POX筛查不一致性极严重：①不同研究的样本量差别大；②可能受到不同地域CCHD发病率和类型不同的影响大；③POX筛查异质性，与筛查者是否经过培训有关、可能与筛查地点在不同等级医院有关、与使用筛查仪器的核心技术不同有关、与探头的种类有关。POX+CE不一致性非常严重：①可能受到不同地域CCHD发病率和类型不同的影响；②临床症状、体征识别标准不同；③POX与使用筛查仪器的核心技术不同有关，与筛查是否采用导管前后差值有关。POX+MUR不一致性严重，与不同医生以及听诊水平有关。POX+CE和POX+MUR文献数量少，未行发表偏倚检测。

表3 GRADE证据质量评价

3 讨论

本文系统评价显示，单纯POX筛查新生儿CCHD 敏感度在各纳入研究间异质性为76%，分析其可能来源包括：①不同研究的样本量差别大(435～167 190例)；②可能受到不同地域(美洲、欧洲、亚洲、非洲)CCHD发病率和类型不同的影响；③鉴于POX+CE和POX+MUR筛查敏感度I2=0，可能的异质性主要来源于POX筛查应用技术，可能与筛查者是否经过培训有关，特别是6篇文献未提及对筛查者的要求，也可能与筛查地点在不同等级医院、使用筛查仪的核心技术不同、反复或一次性探头的种类有关。

3种筛查方案AUC均在0.96以上，说明不论哪种方案筛查CCHD，效果好是肯定的。不同方案筛查新生儿CCHD，特异度均高于0.98，1万个正常婴儿，假阳性1～2例在可接受的范围。

敏感度从低至高排序为单纯POX (72.2%)、POX+CE (91.0%)、POX+MUR (93.7%)；虽然单纯POX筛查敏感度仅为72.2%，如果筛查CCHD成本(超声、人力和时间)很高的情况下，期望保持筛查中等敏感度的同时，能降低筛查假阳性率，从而降低成本，单纯POX筛查CCHD不失为恰当的选择；反之，筛查CCHD成本不高的情况下，期望保持筛查更高的敏感度，降低筛查假阴性率，POX+CE和POX+MUR筛查CCHD也不失为恰当的选择。因此筛查新生儿CCHD不能笼统地仅以特异度和敏感度做判断，要结合具体国情、医疗保险实际情况做出选择。

POX+CE筛查中的临床评估包括肤色、股动脉搏动、血压、心脏杂音等，文献[10]基于POX与心外畸形、特殊面容、家族史、MUR等的组合筛查中发现，POX+MUR与POX+CE筛查CCHD有相近的敏感度和特异度，才发展了以2项[11]代替多项指标筛查CCHD。本文系统评价/Meta分析显示，POX+MUR较POX+CE筛查CCHD的AUC好(0.982vs0.964) 。POX只能筛查出有低氧血症的CHD患儿，POX+MUR可以筛查出没有低氧血症的CHD患儿，MUR可以检出新生儿期非致命性的CHD，从而及时诊断评估，避免病情恶化。从筛查角度考虑，筛查指标少且是客观指标最好，POX+MUR较POX+CE无疑是进步，但也需要考虑的是，MUR是主观判断指标，临床医生听辨心脏杂音会受到诸多因素影响，期待MUR指标的采集向智能化方向发展，POX+MUR将对CCHD的筛查有更广阔的应用前景。