龙 云 王 震 梅少华 李传应 吴 成

嗜酸性粒细胞性胃肠炎(EGE)是一种少见的胃肠道疾病，其特征是胃肠道弥漫性或局限性嗜酸性粒细胞(EOS)浸润，最常累及胃和小肠，食道、结肠和直肠亦会被累及。EGE常表现为间歇性腹痛、腹泻，可有生长迟滞、缺铁性贫血和蛋白质丢失性肠病等肠外表现。而内镜下表现缺乏特异性，易误诊、漏诊。一项对美国成人和儿科医生的调查估计EGE总患病率为28/100 000[1]。目前关于儿童EGE的报道较少。本文回顾性分析安徽省儿童医院(我院)收治的EGE患儿的临床资料，以期提高对该病的认识。

1 方法

1.1 伦理 本文通过我院伦理委员会审批(审批号：EYLL-2019-012)。

1.2 EGE诊断标准和分型

1.2.1 诊断标准 根据1990年Talley标准[2]诊断：有胃肠道症状；组织病理提示胃肠道≥1处部位EOS浸润 (≥20·HPF-1)；无胃肠道以外多器官EOS浸润；排除其他引起EOS浸润的疾病，如寄生虫感染、风湿性疾病、炎症性肠病、变态反应性疾病、系统性肥大细胞增多症、恶性肿瘤等。

1.2.2 分型 根据Klein标准[3]，依据EOS浸润的部位、范围和深度，将EGE分为黏膜型、肌层型和浆膜型。

1.3 纳入标准 纳入2016年2月至2020年2月在我院消化内科住院、符合EGE诊断的初诊的连续病例。

1.4 EGE临床诊疗常规 我院拟诊EGE的患儿均行血常规、生化、免疫球蛋白、特异性IgE、粪培养及寄生虫等检查，同时行影像学检查。依据临床表现选择胃镜和(或)结肠镜检查，所有内镜检查及报告均由具有10年以上内镜操作经验的医师承担。内镜下取食管、胃窦、十二指肠、末端回肠、回盲部、横结肠、降结肠等黏膜组织，置于4%中性甲醛中固定，由我院病理科行组织学检查。出院后每隔1～2周门诊随访1次，3个月后每月随访1次，复查外周血EOS比例及绝对值计数、Hb、总IgE、腹部B超等。

1.5 临床资料截取 从病历系统中截取患儿的临床资料，包括性别、初诊年龄、病程、确诊时间、临床表现、过敏史、家族史、EGE分型、实验室检查(截取我院初诊时资料作为治疗前，治疗3月后复查资料作为治疗后)、影像学检查、内镜检查、病理学检查、治疗和随访。

1.6 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行数据分析。呈正态分布的计量资料以xˉ±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数(最小值，最大值)表示，组间比较行非参数检验。计数资料以例数(%)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 22例EGE患儿纳入分析，男15例(68%)，女7例；初诊中位年龄为7岁(3月龄至13岁)，<3岁9例(40.9%)；病程中位时间为9个月(5 d至45个月)，确诊中位时间为17个月(1周至45个月)。家族史阳性3例(13.64%)，其中1例姐姐及母亲均有过敏性鼻炎，1例父亲有特应性皮炎，1例母亲有过敏性鼻炎；过敏史6例(27.3%)，2例牛奶蛋白过敏，2例荨麻疹(1例进食油炸蝉蛹后出现)，2例过敏性鼻炎。

2.2 临床表现和分型 22例患儿中腹痛16例(72.7%)，为阵发性胀痛；腹泻13例(59.1%)，6例粪便中可见暗红色血丝；腹胀9例(40.9%)；呕吐8例(36.4%)，呕吐物为胃内容物，3例见血性液体；皮疹5例(22.7%)；贫血10例(45.4%)；体重下降5例(22.7%)；乏力4例(18.2%)；眼睑水肿3例(13.6%)；大量腹水伴胸腔积液3例(13.6%)；发热3例(13.6%)；哭闹不安、喂养困难2例(9.1%)。婴幼儿以腹泻(8/9,88.9%)和血便(4/9,44.4%)为主，有易激惹、喂养困难；学龄前及学龄儿童以腹痛(12/13,92.3%)、呕吐(5/13,38.5%)和贫血(3/13,23.1%)为主。黏膜型19例，浆膜型2例，黏膜混合浆膜型1例，未见肌层型。

2.3 实验室检查 外周血WBC计数(4.73～29.82)×109·L-1，升高5例(22.7%)；外周血EOS比例为0.8%～62.6%，升高15例(68.2%)；外周血EOS绝对计数(0.04～17.95)×109·L-1，升高12例(54.6%)，2例累及浆膜致胸腔、腹腔积液的患儿外周血EOS比例异常升高，分别为62.6%和24.7%；Hb(62～130)g·L-1,下降10例(45.4%)，6例为小细胞低色素性贫血；D-二聚体(0.08～8.13)mg·L-1，延长7例(31.8%)；ALB<25 g·L-14例(18.2%)；CRP升高6例(27.3%)；ESR升高5例(22.7%)。IgG(2.53～14.48)g·L-1，下降9例(40.9%)；血清总IgE为(13～2 000)IU·mL-1，升高18例(81.8%)；特异性IgE示牛奶蛋白阳性10例，鸡蛋白阳性12例，黄豆阳性6例，花生阳性2例，牛肉阳性2例，尘螨组合阳性5例，多种食物阳性9例。6例中段尿培养均阴性；3例腹水检查结果：2例腹水外观淡黄色浑浊液体，均符合渗出液改变，其中EOS占腹水中WBC计数的78.8%～95.6%；6例行骨髓细胞学检查，均示粒系增生活跃，成熟EOS比例增高，外周血涂片均未检出寄生虫；4例幽门螺杆菌阳性(18.2%)；15例多次粪便培养、找寄生虫均阴性。

2.4 影像学检查 11例行B超检查，5例回盲部及小肠肠壁增厚，3例大量腹水及胸腔积液，1例膀胱壁增厚达0.6 cm。12例患儿行全消化道造影，1例食管下段稍扩张；2例空回肠黏膜紊乱、管径大小不一，空回肠间隙增宽、有漂浮感，提示腹水(图1A)。14例患儿行腹部CT检查，示结肠、部分空回肠肠壁不同程度增厚，肠系膜血管增多、紊乱，部分可见梳样征，其中5例腹、盆腔积液，2例管腔狭窄(图1B～D)。

2.5 内镜检查 22例均行胃镜检查，镜下黏膜溃疡病变(12例多见54.6%)，未见异常6例(27.3%)。1例食管黏膜见白色渗出物，3例幽门管溃疡、变形，6例十二指肠球部溃疡，3例十二指肠降部黏膜红斑、糜烂(图2A)，3例十二指肠降部黏膜肿胀、浅凹溃疡、上覆薄白苔，3例十二指肠黏膜绒毛萎缩。14例行结肠镜检查，均进入末端回肠约20 cm，5例(35.7%)结肠黏膜浅凹溃疡(图2B)，3例(21.4%)回盲部黏膜肿胀、红斑或糜烂(图2C)，6例(42.9%)末端回肠黏膜受累(图2D)，4例未见异常(28.6%)，其余表现为不同程度的红斑、糜烂、溃疡和息肉样增生等。

图1 EGE患儿消化道造影及CT图像

图2 EGE患儿内镜图像

2.6 病理学检查 从食管至结直肠均有累及，黏膜组织见不等量淋巴细胞、浆细胞，EOS浸润20～55个·HPF-1(图3)；其中3例食管黏膜组织EOS浸润≥20·HP-1患儿在胃窦、末端回肠、回盲部及乙状结肠部位亦可见大量EOS浸润。黏膜活检病理学检查以十二指肠、末端回肠EOS浸润明显，活检阳性率高(表1)。

表1 22例EGE患儿黏膜活检情况

2.7 治疗 22例患儿均予氨基酸配方粉或回避饮食已明确的过敏食物，其中7例单纯饮食回避，9例饮食回避联合质子泵抑制剂或孟鲁司特或地氯雷他定，6例饮食回避联合强的松(0.5～1 mg·kg-1·d-1，最大量≤40 mg·d-1，疗程8～12周)治疗，症状均缓解。治疗后复查外周血EOS比例[(11.35%±5.26%)vs(3.99%±1.16%)，t=2.08，P=0.04]及血清总IgE[(570.7±121.4)vs(134.8±55.1)，t=2.93，P=0.006]均较治疗前明显下降；WBC计数[(×109·L-1)：(11.05±7.71)vs(7.22±3.38),t=1.985，P>0.05]及EOS绝对计数[(1.86±0.52)vs(0.29±0.13)，t=1.656，P>0.05]较治疗前下降，差异无统计学意义。1例浆膜型致大量胸腔及腹腔积液的患儿予强的松治疗4 d，复查B超胸、腹腔积液完全消失。

图3显示，饮食回避联合强的松治疗前后患儿组织学EOS计数差异有统计学意义(P=0.001)，单纯饮食回避患儿治疗前后组织学EOS计数差异无统计学意义(P=0.154)。饮食回避联合强的松治疗后患儿组织学EOS计数较单纯饮食回避患儿明显减少[(8.17±4.36)vs(20.71±6.55),t=3.985,P=0.002]；治疗前，2组组织学EOS计数差异无统计学意义[(35.00±8.94)vs(26.43±7.48),t=1.884,P>0.05]。

2.8 随访 中位随访时间为9(3～38)个月，3例失访。复发率15.8%(3/19)，其中1例停用强的松6个月后复发，再次加用强的松有效；2例以腹痛为主诉，内镜下表现为十二指肠球部溃疡者复发，改用口服局部用布地奈德混悬液有效。

图3 组织学嗜酸性粒细胞计数分组对比

3 讨论

EGE可发生于儿童和成人，30～50岁常见。本文患儿最小3月龄发病，男女比例为2.14∶1，而Kinoshita等[4]认为无性别差异。

EGE的发病机制和病因尚不清楚，44%～63%的EGE患者有其他过敏症状[5]，如特应性皮炎、食物过敏、哮喘或过敏性鼻炎。本文40.9%患儿及其一级亲属有过敏性鼻炎、荨麻疹、食物过敏史，81.8%患儿血清IgE升高，特异性IgE提示牛奶蛋白、鸡蛋白等多种食物阳性， 均支持IgE介导的反应参与了EGE的发病机制[6]。因此，对EGE患儿应进行食物过敏的评估，在饮食治疗中回避特应的过敏原。

本文分别有68.2%和54.6%的患儿外周血EOS比例和绝对计数升高，尤以浆膜型患儿EOS比例升高显著。此外，有4例EOS绝对计数初次正常或低下，在2～3次复查后明显升高。文献报道80%的EGE患儿外周血EOS绝对值计数升高[2]。提示EOS绝对计数对EGE是有价值的诊断线索。本组有22.7%和27.3%的患儿外周血WBC计数及CRP升高，亦考虑与外周血EOS计数的升高有关。Talley等[2]认为25%的病例可表现较高的ESR，而且这些患者的血清总IgE水平也显著升高。本文分别有22.7%和81.8%的患儿ESR和血清IgE升高。值得注意的是，本文D-二聚体延长者达31.8%，考虑与激活的EOS释放细胞毒素蛋白和合成血小板激活因子等血管活性物质有关，前者引起组织损伤，后者可提高血管通透性、促使PLT和WBC凝聚，导致继发性纤维蛋白溶解功能亢进。

EGE临床表现多样，黏膜型以慢性持续型多见。本文患儿以腹痛(72.7%)和腹泻(59.1%)为主要临床表现，与文献[7]报道一致。肠外表现以贫血(45.4%)和体重下降(27.3%)多见。本文1例以皮疹和腹胀为主诉的患儿B超检查提示膀胱壁增厚达0.6 cm，多次查尿常规有RBC，追问病史在早期曾有尿频、尿痛、血尿，后出现腹胀、腹痛、腹水，多次中段尿培养阴性，考虑EOS膀胱炎可能，因患儿家属拒绝行膀胱镜检查，故未能病理明确诊断。

内镜所见的EGE表现亦多样且无特异性，包括红斑、糜烂、溃疡、水肿、结节、息肉和狭窄等。本文胃镜以溃疡病变多见(54.6%)，以十二指肠受累最常见(68.2%)，27.3%未见异常；结肠镜检查28.6%黏膜正常，42.9%末端回肠受累(小肠累及最多见)。本文胃镜下有3例十二指肠黏膜绒毛萎缩；Keigo等[8]报道4例患者小肠绒毛萎缩变平，推测是EGE诊断的一个重要特征；Pungpapong等[9]发现在胶囊或双气囊内窥镜下亦可见小肠绒毛变平或散在糜烂。

EGE的病理组织学特征是EOS增多和脱颗粒，在评估活检样本时，应考虑到地区、气候、年龄、食物过敏原暴露等因素导致不同个体的EOS数量可能存在很大的差异，常用的统计可能会漏诊[10-11]。一项加拿大的研究认为EOS在胃体分布最少，回肠末端、盲肠、横结肠分布较多，组织学EOS计数中位数可达43个·HPF-1[12]；蔡召强等[13]报道空肠活检EOS计数1～12个·HPF-1。目前多采取Talley标准EOS≥20个·HPF-1诊断EGE。EOS浸润可发生在胃肠道的所有节段[3]，分布呈斑片状或局限于上皮层的浸润，需要多次活检。有文献显示EOS浸润主要发生在结肠(68%)和食管(41%)，其次是十二指肠(32%)和回肠末端(23%)，甚至累及胰腺、胆囊、膀胱[14]。本文患儿十二指肠、末端回肠及乙状结肠部位活检阳性率分别为52.6%、46.2%和40.0%。

部分EGE患者外周血EOS绝对计数升高不明显，但内镜检查显示病变较重；部分患者外周血EOS绝对计数明显升高，内镜重复检查数次才有阳性发现[15]，给诊断带来了困扰。本文5例确诊前间隔2～24周多次内镜检查方才确诊。对高度疑似但无特异性内镜表现的EGE，即使内镜下正常的黏膜也应取活检，特别是十二指肠及末端回肠部位，应多部位、多点取材，还需注意一定的深度，避免漏诊。累及肌层、浆膜层的EGE内镜下活检取材部位很难达到，必要时行腹腔镜或外科手术取肠壁全层组织活检。

EGE一线治疗包括饮食治疗和糖皮质激素，而复发或难治性EGE可能对免疫抑制剂或生物制剂有反应。本文31.8%的患儿单纯饮食治疗有效，严格的排除性饮食在75%的婴幼儿中被证明是有效的[16]。本文强的松联合饮食治疗后组织病理EOS浸润较单纯饮食治疗者改善明显，差异有统计学意义，提示激素不仅改善临床症状，而且有效缓解组织EOS浸润，减轻组织损伤。激素减量或停用后，症状或会复发，因此需要长期服用激素，但全身性激素不良反应较多，故目前有使用局部激素 (氟替卡松或布地奈德)以诱导缓解和维持治疗。本文2例患儿复查内镜十二指肠球部溃疡复发，予布地奈德混悬液口服有效。其他的治疗药物包括抗组胺药、孟鲁司特、免疫抑制剂和抗IL-5单克隆抗体等，但效果需进一步的前瞻性研究[17]。

Reed等[18]认为仅有1/3的患者达长期缓解，其余以复发和慢性病程为特征。仅上消化道受累或上、下消化道均有节段性病变的患者易出现反复或连续的病程，而只有下消化道累及的患者一般不再复发。本文3例(15.8%)复发，1例上、下消化道均有累及，另2例累及十二指肠球部者表现为较大溃疡。本文复发率较文献报道低，或与样本量小、随访时间短有关。