刘心悦，林 洁，巫燕芬，马子骞，李 学

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 病理科；3.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

患者女性，47 岁，2019年5月无明显诱因出现左侧胸背部持续性烧灼样疼痛，疼痛数字评分 （numerical rating scale，NRS）3 分，伴头痛、乏力、体重减轻。3 个月内疼痛症状逐渐加重，新增脐周、双侧乳房疼痛，8月7日～21日于我院门诊查胸部+胸椎+肋骨+腹部X 片未见明显异常，肿瘤标志物多项异常升高。2019年9月3日PET-CT 提示右侧肺尖、双侧乳腺、全身多发骨、脐周皮下为恶性病变，双侧胸膜、纵膈淋巴结胆囊底、子宫转移待除外。

2019年9月4日行超声支气管镜活检，病理回报：炎性渗出物及肺泡腔内可见异型细胞团，结合免疫组化考虑肺腺癌。免疫组化结果：CEA（+），CK（AE1/AE3）（+），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P53（+），CK5/6（-），P40（-），Vimentin（-），Ki67（MIB-1）（约20%）（图1，见封底）。

图2 一侧乳腺肿物穿刺活检。A.穿刺组织中见肿瘤细胞呈管状及梁索状分布，周围可见正常的乳腺导管（HE×100）。B.免疫组化染色显示肿瘤细胞Gata-3阴性，周围正常乳腺导管阳性（IHC×100）。C.免疫组化染色显示肿瘤细胞ER阴性，周围正常乳腺导管阳性（IHC×100）。D.免疫组化染色显示肿瘤细胞TTF-1阳性（IHC×40）。

9月9日行双侧乳腺结节穿刺活检。左侧乳腺结节穿刺活检病理回报：乳腺组织中见腺癌浸润，结合临床及免疫组化结果考虑来源于肺腺癌转移可能性大。免疫组化结果：CK7（+），CK5/6（-），CK20（-），GATA3（-），TTF-1（+），NapsinA（-），PAX-8（-），WT-1（-），ER（SP1）（-）。右侧乳腺结节穿刺活检病理回报：乳腺组织中见腺癌浸润，形态学与左侧乳腺结节病理结果类似。免疫组化：TTF-1（+），NapsinA（-），GATA3（-）（图2，见封底）。

基因检测回报：KRAS 基因检测到外显子2 上的突变，EGFR、NARS、BRAF、PIK3CA、HER-2 基因未检测到突变。未检测到ALK、ROS1、RET 基因融合。诊断：右肺腺癌（cT1bN3M1b Ⅳ期）双侧乳腺转移、多发骨转移、脐周皮下转移；纵膈淋巴结转移？ 胸膜转移？ 胆囊转移？ 子宫转移？因患者食欲差、呕吐，体质不能耐受化疗，基因报告未出，在呼吸科建议下于2019年9月20日开始盲服奥希替尼80mg Qd，1 个月后出基因检测结果后停用。

患者时有恶心、呕吐，左侧胸背部、脐周、双侧乳房疼痛，NRS 评分3 分、 乏力、 食欲差，5 个月内体重减轻约15kg。查体： 左侧乳房2 点、11 点方向均可触及一直径约2cm 肿物，右侧乳房7 点方向可及一直径约3cm 肿物，质韧，压痛（+），活动度差。脐左侧1cm 处可及一直径约2cm结节，质韧、活动度差、压痛（+）。

肿瘤标志物 （10-11）：NSE 37ng/ml，CYFRA21-1 9.48ng/ml，CEA 445.00U/ml，CA125 278.8U/ml，CA199 ＞1000U/ml，PRO-GRP 368.8pg/ml，血常规、肝肾功、凝血 均未见明显异常。2019年11月15日开始培美曲塞单药姑息性化疗。

讨论 乳腺转移性恶性肿瘤 （metastatic malignant tumor，MMT）较为少见，约占乳腺恶性肿瘤的0.2%～7%[1]，其中大部分来自于对侧乳腺，在除去对侧乳腺来源后，其他来源的MMT 只占全部乳腺肿瘤的0.2%～2.7%[2]。

研究显示，乳腺转移多表现为增长较快的无痛性乳腺结节，常累及单侧（左侧居多），并多位于外上象限，因为乳腺外上象限的腺体和血运相对丰富，常为单灶或多灶性，但双侧乳腺的多发转移灶并不少见[3]。本患者乳腺转移灶属于双侧乳腺转移，左侧为外上、内上象限，右侧属于外下象限，伴有轻微疼痛，符合左侧较多、外上象限的临床规律，但为双侧多灶型，考虑患者属中年，务农，平素身体强壮，初发症状时拒绝检查，出现左侧胸部疼痛（胸膜下小结节转移）后5 个月才就诊，入院检查时属于肿瘤极晚期，故而出现双侧乳腺转移，全身多发转移。

本例患者经本院病理科疑难病例讨论将乳腺切片诊断为肺来源，主要考虑有： ①甲状腺转化因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1） 是原发肺腺癌的敏感且高度特异性的标志物，约有60%～80%的肺腺癌TTF-1 阳性，并且TTF-1 除了在肺和甲状腺的其他来源的恶性肿瘤中很少表达。研究发现，TTF-1 在肺原发腺癌组表达的阳性率为87.9%[4]。有研究综合了28例乳腺继发恶性肿瘤，其中8例肺腺癌转移至乳腺的免疫组化中，TTF-1 均为阳性[5]。赵雨薇等[6]对166例非小细胞肺癌患者免疫组化进行分析，发现肺腺癌TTF-1 表达敏感性为90.5%，特异性为95.7%。本例患者双侧乳腺活检TTF-1 为阳性，是最重要的支持肺来源诊断的证据。②雌激素受体（estrogen receptor，ER）是乳腺癌的特异性标志物之一。乳腺癌是依赖激素生长的肿瘤，据报道[7]，40%～70%的乳腺癌患者ER为阳性。本患者乳腺肿物穿刺活检ER 为阴性，使诊断更倾向于其他来源。③GATA 结合蛋白3 （GATA-3 binding protein）是乳腺及尿路上皮来源恶性肿瘤的高敏感性标志物，罕见于肺腺癌，如Miettinen 等[8]对178例原发乳腺癌的免疫组化分析，发现其GATA-3 阳性率在92%。本例患者乳腺活检GATA-3 为阴性，支持其他来源。

本例患者肺部为原发灶、 双侧乳腺均有穿刺活检病理，为肺腺癌双侧乳腺转移的诊断提供极高可信度的依据。肺部病灶TTF-1 和Napsin-A 表达阳性，乳腺病灶TTF-1 表达阳性，而ER 及GATA-3 表达阴性，结合两者肿瘤的形态及免疫组织化学的一致性，故诊断乳腺病灶为肺腺癌转移，而不是原发性乳腺癌。临床上肺腺癌导致的MMT 多根据这几项免疫组化诊断[9]。