顾 洪，孔令希，王 珏，王红梅，郑晓英，王 新，单雪峰，邱 峰#

(1.重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016； 2.重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016； 3.陆军军医大学第一附属医院流行病学中心，重庆 400038)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)为常见胃肠道疾病之一，特点为反复发作的腹痛和排便习惯改变(即便秘、腹泻或便秘腹泻交替)，同时可伴有腹胀症状[1]。随着现代社会发展速度的加快，IBS患病人数持续增长，据统计，全球范围内IBS患病率可高达5%～15%[2]。IBS给社会及家庭带来了极大的经济负担。目前，IBS的发病机制尚不十分清楚，药物治疗手段以对症为主，包含解痉、止泻、调节内脏高敏感性和调节肠道微生态等方面[3]。马来酸曲美布汀为临床常用胃肠动力调节剂，对消化道平滑肌具有兴奋和抑制双向调节作用，可有效改善肠易激综合征伴随的食欲缺乏、腹鸣、腹泻和便秘等消化系统症状。双歧杆菌三联活菌是体内常见的益生菌，该益生菌的补充可减少肠源性毒素产生，辅助消化吸收，缓解肠道菌群失调引起的腹泻和腹胀。临床研究结果显示，马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌用于治疗IBS可获得较好疗效[4-5]。但是，仍缺乏较新的系统性评价，同时联合用药疗效虽提高，成本也随之增加，是否具有经济性尚值得探讨。为此，本研究将系统性评价马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌对比单独使用马来酸曲美布汀治疗IBS的有效性，同时从医疗保健服务提供者角度出发，对联合用药方案的经济性进行评价，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 荟萃分析(Meta分析)

1.1.1 纳入与排除标准：(1)研究类型为国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究对象为符合Rome Ⅲ诊断标准的IBS患者，在年龄、性别、病程及病情方面具有较好的可比性。(3)干预措施，研究组患者使用马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌；对照组患者仅使用马来酸曲美布汀；治疗周期均为4周。(4)主要结局指标包括临床总有效率、不良反应发生率，临床总有效率为显效病例数和有效病例数之和占总病例数的比例。(5)文献排除标准，①重复试验或重复发表文献；②非随机性试验和无对照组试验；③干预中含有联合其他用药的研究；④资料不全、信息不准确、数据不完整以及统计指标不明确的研究。

1.1.2 文献检索策略：检索的中文数据库包括中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)，英文数据库包括PubMed、EMBase和Cochrane图书馆。检索时间均为从创建至2020年3月。检索方法为采用关键词自由组合检索，中文关键词包括“曲美布汀”“双歧杆菌三联活菌”和“肠易激综合征(或IBS)”；英文关键词包括“Trimebutin”“Bifidobacterium triple viable bacteria”和“Irritable bowel syndrome(or IBS)”。

1.1.3 数据提取：由2名研究人员单独进行文献的筛选，发生意见分歧时通过咨询第3名研究人员意见解决。最终提取出文献的作者、发表年份、患者年龄、病例数、干预措施、疗程、临床总有效率及不良反应发生情况等。

1.1.4 文献质量评价：根据“Jadad量表”(0～7分)评价文献质量，评价主要指标包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、有无失访或退出。

1.2 经济学评价

1.2.1 研究角度及目标人群：研究角度为医疗保健系统角度，即站在医疗保健服务提供者的立场上来分析某项医疗干预所带来的卫生资源的消耗及给患者带来的效益[6]。目标人群为符合IBS诊断的患者。

1.2.2 决策树模型：本研究采用决策树模型对马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌治疗IBS进行成本-效果分析，本模型的时间跨度定设定为4周(28 d)。利用Meta分析方法提取所得有效率指标评价联合用药方案对比单独使用来酸曲美布汀的经济性。决策树模型结构见图1。

图1 决策树模型结构Fig 1 Decision tree model

1.2.3 有效率：按照Meta分析中各研究的总有效率与其所占权重分别统计计算两方案的有效率。

1.2.4 效果指标：以是否有效判断，有效计为1，无效计为0。

1.2.5 成本数据：药物经济学研究中的成本包括直接成本、间接成本和隐形成本，直接成本分直接医疗成本和直接非医疗成本。本研究从医疗保健系统角度出发，故只考虑直接医疗成本。马来酸曲美布汀和双歧杆菌三联活菌均为口服药物，且研究时间跨度为4周，不良反应比较轻微，大多可自行缓解，故直接医疗成本不考虑不良反应处理成本，只计算药物成本。药品价格数据通过查询药智网(https：//www.yaozh.com/)获得，获取时间为2020年4月13日。按照该网站公布的2019年全国各省市的药品中标价格计算所有厂家的中位数价格，最后获得马来酸曲美布汀和双歧杆菌三联活菌的成本数据，见表1。由表1数据可计算出研究组方案与对照组方案的成本分别为238.56、95.76元。

表1 药品成本Tab 1 Drug cost

1.2.6 成本-效果分析：分别计算研究组方案与对照组方案的成本-效果比(cost-effectiveness ratio，CER)，即C/E，C为成本，E为效果，表示每获得1个单位效果需花费的成本；计算两组方案的增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，即ΔC/ΔE，ΔC为增量成本，ΔE为增量效果，表示每增加1个单位效果需额外花费的成本。本研究模型时间跨度为4周。

1.2.7 敏感性分析：本研究通过有效率上下浮动10%以考察有效率对成本-效果分析结果是否影响显著；同时，考虑到随着医改的推行，药品价格下调呈普遍趋势，成本方面，本研究以药品价格下调10%评价药品价格因素是否影响成本-效果分析结果。

1.3 统计学方法

采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析，效应指标为二分类变量，故以相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)表示，检验水准α设为0.05。研究之间的异质性分析采用χ2检验，若I2<50%，则说明研究间无统计学异质性，选用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。在药物经济学评价中，使用TreeAge Pro 2011软件构建决策树模型，并完成成本-效果分析和敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果、纳入文献的基本特征

共检索到相关文献202篇，根据题目和摘要进行初次排除，剩下43篇文献；通过阅读全文，严格按照文献纳入与排除标准筛选，最终纳入RCT文献共11篇。11篇文献[7-17]合计1 312例患者，其中研究组患者675例，对照组患者637例；对照组患者给予马来酸曲美布汀1次200 mg，1日3次，研究组患者在对照组的基础上联合应用双歧杆菌三联活菌1 260 mg/d(420 mg，1日3次或630 mg，1日2次)；两组患者的疗程均为4周。纳入文献的基本特征见表2。

表2 纳入文献的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included literature

2.2 文献质量评价结果

11篇文献[7-17]均为RCT研究，其中，仅1篇文献描述了随机分组的具体方法和操作，其他文献均未记录具体随机分组方法；所有文献均未记录是否采用盲法和是否有病例失访、退出情况。因此，1篇文献为2分，其他文献均为1分，纳入文献整体评分较低，见表3。

表3 纳入文献的质量评价Tab 3 Results of quality evaluation of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：11项篇文献[7-17]均报告了临床治疗总有效率，经异质性检验，各研究结果之间无异质性(P=0.59，I2=0%)，因此，选择固定效应模型进行Meta分析，森林图见图2。该结果提示，研究组患者的治疗总有效率显著高于对照组，且差异具有统计学意义(RR=1.24，95%CI=1.18～1.30，P<0.000 01)。

2.3.2 安全性：纳入的11篇文献[7-17]中，有4篇[8-9，11-12]详细描述了药品不良反应，其中对照组发生16例，研究组发生15例，不良反应包括口干、头痛、皮疹、嗜睡、水肿和眩晕；有3篇文献[10，14，17]记录研究中均未发现药品不良反应；其他文献未提及不良反应发生情况。总体而言，药品不良反应发生率较低。

2.4 经济学评价结果

2.4.1 成本-效果分析：效果数据来源于Meta分析结果，对照组方案的效果为75.4%，研究组方案为93.1%，成本-效果分析结果见表4。由表4可见，虽然对照组方案的成本较低，但其临床总有效率也较低。研究组采用联合方案治疗4周后的CRE为256.52，大于对照组方案的127.68，但研究组方案相对于对照组方案的ICER为 793.33，表示每增加1个单位治疗效果，研究组方案比对照组方案多花费793.33元。也就是说，根据增加单位治愈病例所愿意支付的金额[支付意愿(willingness to pay，WTP)]不同，可能存在不同的最优方案。当WTP≤793.33元时，最优方案为对照组方案，即单独使用曲美布汀片；当WTP>793.33元时，最优方案为研究组方案即马来酸曲美布汀与双歧杆菌三联活菌联合应用。

2.4.2 敏感性分析：敏感性分析结果显示，药品成本和治疗有效率浮动对两种方案的成本-效果分析结果影响较小，总体研究结果基本稳定。药品成本下浮10%的敏感性分析结果见

图2 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of meta-analysis on the comparison of clinical effective rate between two groups

表4 两组方案的成本-效果分析结果Tab 4 Results of cost-effectiveness analysis between two regimens

表5 成本下浮10%的敏感性分析结果Tab 5 Results of sensitivity analysis based on cost decrease of 10%

表6 有效率上下浮动10%的敏感性分析结果Tab 6 Results of sensitivity analysis based on treatment efficiency fluctuation of 10%

表5；治疗有效率上下浮动10%的敏感性分析结果见表6。

3 讨论

IBS发病机制较复杂，可能与胃肠动力学异常、内脏高敏感性、肠道感染与炎症、脑-肠轴功能异常、菌群失调以及精神心理等多种因素相关[18-19]。马来酸曲美布汀与双歧杆菌三联活菌均为临床较为常用的IBS治疗药物。马来酸曲美布汀为新型胃肠道运动节律调节剂，通过作用于胃肠道平滑肌离子通道及神经受体发挥双向调节作用[20-21]。双歧杆菌三联活菌由长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌三者组成，适量摄入可阻止病原菌的入侵和定植；同时，可通过改善肠道黏膜通透性、减少肠源性毒素、刺激肠黏膜产生抗炎因子来调节肠道系统免疫功能[22]。因此，上述2药联合应用在一定程度上可达到药理作用协同的效果。

本研究采用Meta分析对马来酸曲美布汀联合双歧杆菌三联活菌与单独使用马来酸曲美布汀治疗IBS的疗效及安全性进行了系统评价，最终共纳入11项研究，共1 312例患者。结果显示，研究组方案治疗IBS的总有效率显著高于对照组；安全性方面，研究组及对照组患者在治疗过程中均出现了个别症状轻微的药品不良反应，但未出现严重的不良反应，提示安全性均较好。

此外，在Meta分析疗效评价的数据基础上，本研究建立了决策树模型，对联合用药方案的经济性进行了评价。结果显示，综合考虑治疗有效率与成本因素，应当按照患者WTP的高低来确定IBS治疗最优策略：当患者的WTP≤793.33元时，单独使用马来酸曲美布汀为最优策略；WTP>793.33元时，联合用药为最优策略。

本研究的局限性包括：首先，疗效评价部分，纳入RCT数量不多，研究病例数较少，文献质量整体欠佳，研究结果可能存在偏倚；其次，纳入研究大部分未对IBS进行分型，因此缺乏针对某一类型IBS的具体数据；另外，成本-效果分析中仅计算了药品成本，未考虑其他医疗成本，时间跨度仅为4周，简化算法可能导致结果与真实世界有所差异，且仅适用于IBS短期治疗。