熊 鑫，李秀业，刘 领，何彦侠，杨 霁，吴文杰，薛 兵

结节病是一种多器官受累的肉芽肿性疾病，以肺脏、胸内淋巴结受累最常见[1]。近年来，由于临床对结节病认识的不断深入以及检查技术的逐步成熟，结节病诊断率已较前明显提高，但因其临床表现缺乏特异性，需结合临床表现、影像学特点及病理检查结果等多个方面综合考虑诊断，并排除其他肉芽肿性疾病，故临床极易误漏诊[2]。有文献报道结节病误诊率可达63.2%[3]，平均确诊时间8.5个月[4]。为提高临床医生对结节病的认知，减少误诊，本研究对2012年1月—2018年5月我院诊治的结节病11例中7例(误诊率63.6%)初诊误诊的临床资料进行回顾性分析，现报告如下。

1 临床资料

1.1一般资料 本组男2例，女5例；年龄31～64岁；病程25 d～4年；有吸烟史1例；合并高血压6例，高脂血症3例，糖尿病2例，冠心病、鼻窦炎并过敏性鼻炎、视网膜动脉硬化并慢性萎缩性胃炎伴幽门螺杆菌感染各1例；阑尾术后1例。

1.2临床表现 本组表现为咳嗽、咳痰4例，其中伴喘憋、气促2例，伴乏力、皮下结节、关节肿痛、发热1例；干咳2例，其中活动后气促、关节痛并皮下结节伴发热各1例；胸闷、眼红、流泪1例。查体可闻及呼吸音减低1例，双肺湿啰音2例；有皮下结节2例；全身可见多处1 cm大小的韧性结节伴瘙痒、双足红斑样结节伴双膝关节红肿、眼结膜充血并发红各1例；锁骨上淋巴结增大5例，其中2例为单侧增大。入院查血白细胞升高1例(10.08×109/L)，正常6例；血气分析提示动脉血氧分压下降4例(69～72 mmHg)，正常3例；血红细胞沉降率加快3例(21～66 mm/h)，其中男1例，女2例，正常4例；C反应蛋白升高3例(1.28～4.92 mg/dl)，正常4例；神经元特异烯醇化酶升高4例(17.66～19.05 ng/ml)，正常3例；癌抗原125升高2例，分别为39.78、93.14 U/ml，正常5例；甘油三酯升高3例(2.04～2.66 mmol/L)，正常4例；γ-干扰素释放试验阳性4例，阴性3例；4例行血管紧张素转化酶(ACE)检查，升高(分别为88、275 U/L)、正常各2例。所有患者均行支气管镜检查，黏膜呈慢性炎症改变3例；结节样隆起2例，其中1例导致支气管开口狭窄；正常2例。支气管肺泡灌洗液(BALF)检查显示，淋巴细胞比例升高6例(0.195～0.510，其中4例>0.280)，正常1例；CD4+/CD8+升高6例(1.85～9.8)，其中CD4+/CD8+>3.5 4例。肺功能检查提示混合型通气功能障碍3例，残总比(残气量与肺总量的比值)增加5例，小气道功能减低1例，弥散功能减低4例，肺功能正常2例。浅表淋巴结超声检查显示，锁骨上淋巴结增大5例，其中2例为单侧增大。胸部CT检查显示，肺门淋巴结增大5例，其中双侧肺门淋巴结增大4例(1例为对称性增大)，单侧肺门淋巴结增大1例；双肺结节影6例，其中沿气管血管束分布、合并胸膜下结节各3例，合并胸腔积液1例；表现为高密度团片影、磨玻璃结节各2例，合并条索影并小叶间隔增厚与支气管血管束增粗、弥漫小结节影、肺门肿块影各1例。

1.3误诊情况 本组误诊时间4周～2年，其中首诊于二级以上医院呼吸内科4例，二级医院皮肤科、三级医院骨科、三级医院眼科各1例；误诊为肺结核3例，其中合并双眼虹膜炎1例；误诊为肺炎2例，其中考虑支原体肺炎、合并皮下结节-脂肪瘤各1例；误诊为肺间质纤维化、淋巴瘤合并关节炎各1例。

1.4确诊及治疗 本组4例双侧肺门淋巴结明显增大经超声内镜引导下支气管针吸活检(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA)确诊为结节病，其中1例联合皮肤活检确诊；2例存在典型黏膜结节样变经支气管镜黏膜活检(endoscopic bronchial biopsy, EBB)确诊为结节病，其中1例联合锁骨上淋巴结病理检查确诊；1例经由锁骨上淋巴结穿刺活检联合皮肤活检确诊为结节病。6例予糖皮质激素治疗，其中3例随访0.5～3年，病情平稳(包括联合甲氨蝶呤治疗1例)，3例病情好转后复发；临床观察1例，随访1.5年，病情平稳，无进展。病情复发3例中，1例再次加用糖皮质激素治疗后病情好转，随访2年，目前已停用糖皮质激素，无复发；1例自行停用糖皮质激素治疗后复发，再次加用糖皮质激素好转，随访4年，目前仍使用小剂量糖皮质激素维持治疗；1例加用糖皮质激素治疗后好转，1年后自行停药病情复发，建议转院治疗，后加用甲氨蝶呤好转，随访第6年失访。

2 讨论

2.1疾病特点 结节病好发于中青年，女性稍多于男性，目前认为其发病可能与感染、遗传、免疫、环境暴露等因素相关[5-7]。结节病临床表现多样，缺乏特异性，可表现为单纯胸内型，也可表现为全身多脏器受累，甚至30%～60%的结节病患者可无明显的症状和体征[8]。肺脏是结节病最易累及的脏器，临床表现以咳嗽、咳痰、气促、胸痛、咯血等非特异性症状为主。皮肤是结节病最常累及的肺外器官，可表现为结节红斑、斑块、瘢痕及冻疮样改变，也可表现为色素减退、丘疹、溃疡、银屑病样和鱼鳞病样改变[9]。眼结膜炎、眼葡萄膜炎对结节病的诊断具有一定的提示意义。此外，结节病还可累及外周浅表淋巴结、肝脏、肾脏、心脏以及关节。本组浅表淋巴结受累5例，皮肤受累2例，眼睛、关节受累各1例。

2.2实验室检查 结节病患者ACE水平可升高，但结核、感染、肿瘤以及其他肉芽肿性疾病患者ACE水平也会有所升高，因此，ACE水平的监测主要用于结节病活动情况的评估而非诊断。有文献报道，BALF中淋巴细胞>0.280或CD4+/CD8+>3.5对结节病的诊断具有较高的特异性[10]。有研究发现，CD4+T淋巴细胞升高主要见于结节病活动期且表现为典型黏膜改变患者；对于非典型黏膜改变以及稳定期结节病患者而言，CD8+T淋巴细胞可能占据更多优势[11]，使得CD4+/CD8+处于正常范围。因此，CD4+/CD8+正常并不能除外结节病。此外，结核菌素试验受地区结核病流行情况及患者外周血T淋巴细胞状态等多种因素影响，导致结果强阳性并不能排除结节病，阴性或弱阳性也同样不能作为诊断结节病的主要依据，加之检查时间较长，需多次对结果进行判读，近年结核菌素试验已逐步被γ-干扰素检查所取代，但γ-干扰素检查的意义基本与结核菌素试验相同，同样不能以其结果作为结节病的诊断依据。

2.3影像学表现 影像学检查在结节病的诊断中具有极其重要的作用，典型表现为纵隔淋巴结增大或双侧肺门淋巴结对称性增大。结节病活动期肺内典型表现为双肺多发沿支气管血管周围间质分布的弥漫性结节影，或片絮状以肺门区为中心，向外周发散的蝶形阴影，伴或不伴钙化，亦有呈团块状伴或不伴支气管充气征，表现为肺内多发的以肺野外带或肺门旁分布为主的界限不清的大结节影。当部分小结节融合成大结节或肿块，同时周围存在散在小结节影时，称为“星系征”。结节病晚期可并发肺大疱、囊状支气管扩张、气胸、肺不张，最后发展成肺动脉高压、肺心病[12]。不典型结节病可表现为肺内结节、磨玻璃影、条索影、小叶间隔增厚、支气管血管束增粗、纤维化、空洞等肺部病变或合并胸腔积液、心包积液[13-14]。本组仅1例存在相对典型的影像学表现，表明不典型影像学表现是导致结节病诊治困难的主要原因。

2.4诊断方法 结节病需结合临床表现、影像学特征、支气管镜检查、病理学表现等综合诊断[15]。支气管镜检查不仅可以直接观察支气管黏膜情况，并且可以进行BALF细胞分类、T淋巴细胞亚群分析，还可进行经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB)、EBB、EBUS-TBNA，从而获取组织标本，进行病理诊断[16]，是结节病诊断的重要手段。TBLB因有较高的气胸、出血等并发症发生风险，使得其大范围推广受限。EBB作为典型黏膜改变的疑似肺结节病患者的首选诊断方法，阳性率可达85.23%，且操作方便、安全可靠[17]。本组2例存在典型黏膜结节表现，均经EBB确诊。EBUS-TBNA可用于各种肺结节病的诊断，还可为淋巴瘤、转移癌等纵隔性疾病的鉴别诊断提供可靠的参考依据，单独应用时诊断阳性率可达70%[17]。本组4例行EBUS-TBNA确诊，确诊率66.7%(4/6)。对于具有肺外表现的结节病可采取皮肤病变活检及浅表淋巴结活检确诊，且安全性高、创伤小。本组EBB联合锁骨上淋巴结病理检查、EBB和经由锁骨上淋巴结穿刺活检联合皮肤活检确诊各1例。

2.5鉴别诊断 结节病最易累及肺脏，因此，临床应主要与肺部疾病相鉴别。结节病肺内表现为弥漫分布的结节影时易误诊为肺结核。结核的发病率远高于结节病，并且结节病可合并活动性肺结核，因此，临床诊断困难，但肺结核病灶钙化更常见，其典型结节表现为“烟花征”，即各结节间较少融合，而结节病的小结节融合更常见，少有坏死，可形成大结节，影像学表现为“星系征”，同时两者的鉴别诊断还需结合患者的临床表现，并综合γ-干扰素检查、抗酸染色、病理检查等进行综合分析。由于结节病无特异性症状，可较长时间不被发觉，合并感染出现发热等症状时才引起重视，亦是结节病误诊为肺炎的主要原因。结节病误诊为肺炎的患者多伴有发热、咳嗽、咳痰以及肺内磨玻璃结节，血常规或C反应蛋白可升高，与支原体肺炎表现类似，但结节病患者平素即有常见的呼吸系统症状，而后出现急性加重，抗感染治疗后影像学检查一般无明显变化，而肺炎病程较短，病灶可在短期内吸收，可与之鉴别。结节病与淋巴瘤均可表现为单侧或不对称性肺门淋巴结增大及单纯纵隔淋巴结增大，且增大的淋巴结可边界清晰也可互相融合，但淋巴瘤的增大淋巴结多呈“跨界”生长，即前、中或后纵隔同时受累[18]，而结节病的增大淋巴结常位于中纵隔隆突下，可伴点状或弧形钙化灶，可进行鉴别诊断。结节病后期或经过治疗后，常表现为肺间质纤维化，此时易与间质性肺疾病相混淆，但间质性肺疾病种类较多，各个亚型的胸部CT表现多样，鉴别诊断通常较困难，临床应仔细询问病史，结合临床资料综合考虑尤为重要，必要时进行病理活检以鉴别。

2.6治疗及预后 结节病是否需要治疗取决于主要器官是否出现功能障碍或不可逆损害、疾病是否出现致死性进展，以及是否出现持续存在影响日常活动的症状，目的是为了避免肉芽肿进展而造成不良后果。目前临床暂无特异性针对结节病病因的治疗方法，糖皮质激素仍是一线治疗药物，起始推荐口服剂量为泼尼松每日20～40 mg，之后在病情允许的条件下，依据症状逐渐缓慢减量至每日<10 mg的维持剂量[19]，维持治疗至少12个月，以避免病情复发，甚至可能需要低剂量治疗数年。

结节病预后不一，疾病发展至肺纤维化、肺动脉高压后，症状可持续存在，部分患者需要长期氧疗。结节病相关的死亡多为Ⅳ期患者，大多死于肺纤维化，少数死于心脏、神经系统或肝脏受累，直接死亡原因是呼吸衰竭和(或)肺动脉高压[20]。

2.7误诊原因分析 结节病发病率低于肺结核、肺癌、肺炎、淋巴瘤及肺间质纤维化等疾病，易被临床医生忽视而误诊，加之接诊医生对ACE、结核菌素试验以及BALF的结果认识不够深刻，放大阴性结果对结节病诊断的否定意义，从而易导致漏诊。放大γ-干扰素检测阳性意义可导致结节病误诊为结核。结节病临床表现不典型，早期无特异性症状，甚至可无症状，加之病程长短不一，存在自行缓解期，使得其不能引起医生及患者的足够重视，导致误诊。合并发热的结节病患者体温正常可能与合并呼吸道感染而抗感染治疗有效或疾病自行缓解有关，体温正常后未能及时复查，造成有创检查滞后，引发误诊。呼吸科医生对结节病误诊的主要原因是对其病因、发病机制认识不深刻，仅能认识典型影像，但不能理解其影像学特征的病理基础，使得影像学表现不典型患者误漏诊。若疑似结节病患者未能及时行支气管镜检查、淋巴结活检及皮肤活检等有创检查，或者1次有创检查的结果阴性或CD4+/CD8+正常就排除结节病诊断，从而延长诊断时间。此外，患者及其家属缺乏相关专业知识，对健康关注度不够，自我保健意识匮乏，对糖皮质激素治疗存在抵触情绪，依从性差，以及未能遵医嘱及时进行影像学复查，可延误疾病的诊治，导致病情复发。由于结节病肺外表现多样，皮损形态不一，结膜炎、葡萄膜炎、关节炎易被忽视，加之各学科交流较少，呼吸科以外的其他专科医生对结节病认识不足，警惕性不高，未能对患者病情进行全面、综合分析，并且治疗效果不佳时，亦未能及时修正诊断并提出多学科会诊也是造成该病误诊的重要原因。

2.8防范误诊措施 结节病好发于中青年，临床对易发病年龄出现可疑表现患者应及时完善相关检查，充分理解ACE、结核菌素试验、γ-干扰素以及BALF等检查结果阳性及阴性的临床意义，了解结节病的病理基础，认识结节病不典型的影像学表现。若临床遇到表现为发热、咳嗽或胸痛等非特异性症状的患者，首诊为肺炎、结核、淋巴瘤等疾病而依据不充分时，即使治疗后体温恢复正常、症状好转，也应及时复查胸部影像学检查。对胸部CT复查提示病灶吸收不理想者,要及时完善EBB、EBUS-TBNA、BALF等检查，以提高临床诊断率，减少误诊。对于高度疑似结节病患者，不应满足于单次阴性检查结果，而应反复多次行支气管镜检查，以获取满意的病理标本，并进行多部位多途径取材，提高诊断阳性率。此外，加强对此类患者健康宣教，增加自我保健意识，消除患者对糖皮质激素的抵触情绪，提高治疗依从性。结节病可累及多个系统，使患者就诊于多个科室，包括呼吸科、胸外科、风湿科、口腔科、皮肤科、消化科、血液科和眼科等[2]。本文首诊于眼科、皮肤科、骨科各1例，可见除呼吸科医生外，其他科室对结节病的认知有限，即使出现相对典型的结节病肺外表现也很难联想到结节病。因此，相关科室均应加强对结节病的认识，提高警惕性，对疑似患者需进行多学科协作诊断。

综上，结节病具有独特的临床特点，进展较慢，可出现全身多系统表现，并且影像学表现较为复杂多变，临床应提高对结节病的警惕性，深入了解结节病的影像学表现及病理基础，进而提高不典型结节病诊断的正确率。临床若遇及疑似结节病患者，应尽早完善支气管镜检查，并依据患者具体情况选择合适的组织病理获得方式，以减少误诊误治，从而改善预后。