蒋 颖 综述，闫 骏 审校

(天津市第一中心医院1 检验科，2 病理科，天津 300192)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是临床最常见的消化道间叶源性肿瘤，主要位于胃和小肠，也可发生于结肠、直肠、食管、肠系膜及网膜，过去受医疗条件所限，仅在胃切除标本检查时或尸检后可发现并诊断，因此检出率较低，发病率统计资料不全。随着医学诊疗水平的提高，其发病率有所提升，GIST 发病具有遗传和环境因素相关性，其发病年龄为40～70 岁，男女发病比例相当。常具有发热、腹痛、恶心、呕吐等缺乏特异性的临床表现，临床上常易与胃肠道炎症及消化道溃疡相混淆。迄今为止，GIST 的治疗首选手术，确诊的金标准是术后组织病理学和免疫组织化学染色，但这并不意味着能忽视术前相关检查辅助诊断的重要性。

1 GIST 的术前诊断

尽管临床上术前的非组织学检查并不能确诊GIST，但术前的辅助诊断有利于将肿瘤位置准确的定位，并对其大小、范围等进行初步的测量，更有利于后期手术的准备和进行。

1.1 X 线和计算机断层扫描(computed tomography,CT)检查 X 线消化道造影可对胃壁、肠壁及其蠕动进行一定程度的动态显示，由于X 线直线穿过，图像显示为多脏器重叠，图像质量不及CT 清晰，但因其价格较便宜，且放射线剂量较少，目前临床上仍有所使用。X 线消化道造影多需结合吞服钡剂检查，可提示是否存在溃疡等胃肠道疾病、肠道是否有移位变形等，特别是肿物在胃肠道呈内生性生长时，对临床诊断起到很好的提示作用[1]。与X 线消化道造影相比，CT 检查GIST 的准确率更高，因CT 检查为断层成像，避免了X 线消化道造影的重叠成像问题，尤其对肿物呈外生性生长的判断结果较好，且可较为准确地测量胃壁、肠壁的厚度、肿物的大小和位置，判断肿物是否有包膜及肿物与周围组织的联系，结合同一次扫描所得的其他组织脏器(如血管、淋巴结、肝脏等)的图像间接判断肿物的转移，通过检测CT 值，并结合注入造影剂进行增强扫描还可判别肿物内的组成成分，判断是否存在囊性变、出血、钙化等病变[2]，且因其扫描速度快，连续成像，采集数据量大等优点，一直是临床术前辅助诊断的重要选择。近年来有研究[3]发现，GIST 在多层螺旋CT 上的表现与肿瘤的病理危险度明显相关，瘤体体积越大，边界越不清晰，则肿瘤的危险性越高；术前64 排增强CT三维重建血管密度技术可预测小肠间质瘤的恶性程度，这也为手术方式和术后病理诊断提供重要参考[4]。

1.2 腹部B 超、消化道内镜(含胶囊内镜)和超声内镜(含超声内镜引导下的细针穿刺) 传统意义的经腹B 超常受胃肠道内气体和食物残渣的影响显示不清，位于胃部的肿物易与胃癌相混淆。研究[5]表明位于盆腔内的胃肠道间质瘤易与妇科肿瘤混淆。这都为B 超诊断带来困难，判别直径较小的肿瘤对超声医师的要求较高，经验丰富者可准确判别肿物的位置和大小，结合B 超血流成像可对肿瘤的良恶性进行预判，并对附近较大的淋巴结进行定位和数目的计数，有利于临床诊断。近年来，研究[6]发现，通过口服回声造影剂再行B 超检查可有效提高GIST 的B超检查准确率。相较于B 超等体外检查手段，消化道内镜检查可直接近距离观察肿物，对肿物大小进行测量，准确地判别肿物在管壁内的生长方式。但大多数消化道内镜仍仅能观察到黏膜下的隆起型病变，且部分患者不能忍受内镜检查带来的痛苦，因而催生了胶囊内镜。胶囊内镜可有效减少患者的痛苦，且检查方法较简单，近年来得到越来越多的应用。此外，消化道内镜并不仅限于术前检查，瘤体较小(＜3 cm)且表面没有溃疡出血、瘤体没有液化的肿物可在内镜下进行治疗。研究[7]表明，内镜切除GIST 具有严格的手术指征，其手术部位仅限于胃部，常需术前内镜及超声、CT 进行评估，确保手术过程中完整切除肿瘤，还需预防术中发生胃破裂、穿孔等并发症。超声内镜结合了超声和内镜的优点，根据食管、胃、肠等不同组织结构的回声模式不同，可准确区分肿物起源于管壁的位置；超声内镜引导下的细针穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy,EUS-FNA)在早期组织学诊断和治疗方面是安全有效的，对其进行病理诊断可有效提高内镜诊断率[8]，但目前对于瘤体内有出血等的肿瘤并不建议活检穿刺。此外，因其直接观察肿物，可有效指导内镜下肿物的切除深度等，且因为内镜在胃肠道管腔内可较准确地判断有没有周围淋巴结肿大，对其良恶性诊断起到预判作用。

1.3 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和正电子发射型计算机断层扫描(positron emission computed tomography,PET-CT) MRI 是在对GIST 的诊断中较常使用的辅助诊断手段，研究[9]表明，MRI 的诊断准确率与CT 相近，且在MRI 检查中，利用3D软件测量肿瘤的体积和测量肿瘤组织的表观弥散系数(apparent dispersion coefficient,ADC)值，可对肿瘤的良恶性进行判别。PET-CT 通过向体内注射具有放射性的可参与代谢的物质，进而以人体作为放射源检测放射线含量，从而实现功能成像，且可同时显像多脏器、多系统，对于肿瘤转移有较好的提示作用[10]，但由于其价格较高，常用于肿瘤的初期预判，临床上并不常用。

2 GIST 的术后诊断

GIST 的确诊主要依靠术后病理组织学检查、免疫组织化学染色及分子检测诊断[11-12]。

2.1 组织病理学检查、免疫组织化学染色 既往长期将GIST 误认为是平滑肌肿瘤和来源于胃肠道自主神经的肿瘤胃肠道间质瘤，现已明确GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，其起源于Cajal 间质细胞，包括从良性到恶性的各个阶段，大体形态可局限于胃壁内，亦可凸向胃腔，外向生长甚至可以与周围肝、脾等脏器发生黏连。镜下表现多为经典形态：梭形细胞型、上皮样细胞型和混合型，其中以梭形细胞型最为多见，细胞形态多种多样，梭形编织状排列，或无明显的排列结构；值得提出的是，此3 种亚型并不是绝对界限清晰的，在多数的梭形细胞中可散在出现部分上皮样细胞；即使是同一亚型，其肿瘤形态也存在较大的个体差异性。

GIST 的免疫组织化学检测主要推荐使用5 个免疫标志物：c-kit 蛋白(CD117)、CD34、功能未知蛋白(discovered on GIST-1,DOG-1)、Ki-67 和琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase,SDH)，其中，CD117和DOG1 是最敏感和特异的标志物，可覆盖几乎所有的GIST，在非GIST 中很少表达。此外，在GIST 的诊断中，还有几种标志物表现出不同的敏感性和特异性，在使用CD117 以前，CD34 曾被广泛应用于诊断GIST，但由于其敏感性低于CD117，因此不再使用。同样，蛋白激酶C 和巢蛋白(nestin)因其在其他梭形细胞肿瘤，如神经鞘瘤和平滑肌肿瘤中的特异性较低，在GIST 诊断中的作用也受到限制。其他标志物，如平滑肌标记物(SMA 和desmin)和神经标志物(S100)，在排除GIST 的诊断时偶有使用，且可用于诊断其他胃肠道肿瘤，如神经鞘瘤(S100)和平滑肌肿瘤(SMA 和desmin)[13]。

2.2 分子检测诊断 GIST 的治疗除手术治疗外，还包括使用靶向药物，如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)伊马替尼、舒尼替尼、雷戈拉非尼，而使用靶向药物的精确医疗需要精确的分子诊断，这反过来又延长了GIST 患者的生存期，使GIST成为一种慢性病。分子检测目前多使用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增-直接测序，多数胃肠道间质瘤为酪氨酸酶受体(tyrosine kinase receptor,KIT)基因、血小板原性生长因子受体α(platelet derived growth factor receptor α,PDGFRA)基因突变，其中KIT 基因突变要多于PDGFRA 基因突变。而KIT 基因突变可发生于11、9、13、14、18 号外显子，以11 号外显子突变最多见，9 号次之[14]。相较于9号外显子突变方式的固定，11 号外显子突变方式和位点均不固定。研究[15]表明，11 号外显子突变可提示患者预后不良。PDGFRA 基因突变除了最常见的18号外显子D842V 位点突变，还包括发生于12 号、14号和18 号的非D842V 位点突变。研究[16]发现，PDGFRA 基因D842V 突变多发生于胃，预后较好，但此种突变对TKI 治疗中的伊马替尼、舒尼替尼等耐药，故临床上常用的还是姑息治疗和辅助治疗。

此外，还有少部分GIST 对伊马替尼治疗不敏感，主要原因是由于缺乏KIT 基因、PDGFRA 基因突变，此类归于野生型GIST。根据其是否合并缺乏SDH，可将野生型胃肠道间质瘤分为SDH 缺乏型和非SDH 缺乏型两类，前者又分为SDHA、SDHB、SDHC、SDHD 这4 个亚型；后者主要是指具有SDHB 的正常表达和正常甲基化，又分为多发性神经纤维瘤(Neurofibromatosis,NF)-1 型、BRAF 突变型、KRAS突变型和PIK3CA 突变型[17]。这些突变激活的下游信号通路在GIST 的发生发展中起着关键作用，并与生物学行为相关，包括危险分层、临床预后和耐药性。新近研究[18]发现，在对野生型GIST 进行基因组学分析时还应包括检测BRAF 基因，了解其是否发生突变及突变程度有利于理解肿瘤的发生发展并且为治疗提供新的方向。

人类对GIST 的理解已经超出了KIT/PDGFRA酪氨酸激酶突变和对KIT/PDGFRA 抑制剂治疗反应与耐药机制的研究范围。此外，新近研究[19]发现在胃肠道间质瘤中还存在MAX 和dystrophin 基因失活，表明MAX 失活是促进细胞周期活性的早期事件，而dystrophin 失活促进肿瘤的侵袭和转移。

2.3 影响GIST 预后的因素 影响胃肠道间质瘤预后的因素主要有肿瘤大小、核分裂象、原发肿瘤部位、是否有肿瘤破裂、转移、手术方式，C-KIT/PDGFRA 突变以及Ki-67 和SDH 的表达[11]。其中肿瘤大小、核分裂像、Ki-67 和SDH 的表达均与预后呈负相关，胃外的原发肿瘤和肿瘤破裂也是胃肠道间质瘤的不良预后因素。值得提出的是，肿瘤直径≤1 cm者定义为微小胃肠道间质瘤，直径≤2 cm 为小胃肠道间质瘤，多表现为良性或惰性肿瘤，过去推荐此类肿瘤仅需随访观察，不必切除，但小胃肠道间质瘤亦可具有较高的核分裂象，具有一定的侵袭危险性。此类较小肿瘤尤其是微小肿瘤，临床内镜检查易漏诊，且微小胃肠道间质瘤部分易合并消化道癌，好发部位多为胃部，此二类疾病的发生可能具有一定的相关性，可能拥有共同的抑癌基因突变[20]。

GIST 目前公认的最佳治疗手段是手术切除，且术后治愈率较高，手术切除的方法包括楔形切除和局部病灶切除；随着腹腔镜技术的推广与应用，长径＜5 cm 的胃肠道间质瘤GIST 可行腹腔镜手术切除，对于肿瘤体积较大者，常规手术切除并不能带来较好的预后。尤其是当胃部肿物引起消化道出血时，肿瘤细胞可经血转移。转移性GIST 通常仅用TKI 治疗，无根治性治疗，早期诊断是改善预后的唯一途径。研究[21]显示，在胃肠道不同节段中，尽管原发肿瘤最易见于胃，但肿瘤发生转移最易见于回肠。另有研究[22]显示，非胃部的GIST 多位于小肠，常因生长环境所限，也较易出现肿瘤破溃，可能会行急诊GIST 的切除，但预后并不乐观。因此，当肿瘤过大时，推荐应用针对KIT 和PDGFRA 受体(伊马替尼、苏尼替尼、雷戈拉非尼)的靶向治疗，待肿瘤体积缩小后行肿物切除。此种联合疗法预后较好，关于TKI治疗中所用药物的剂量选择问题，宜采用个性化治疗，即不同基因突变类型选用不同的剂量，再根据患者耐受及不良反应来综合考虑增减剂量[23]。

研究[24]表明Ki-67 的标记指数可用于GIST 的危险度分级。Ki-67 作为一种DNA 结合核蛋白，与GIST 的进展与恶性侵袭行为显著相关，在诊断GIST时结合这一指数，可为临床治疗提供很好的参考。

研究[25-27]表明，SDH 缺乏型的GIST 好发于胃，且容易发生淋巴结转移，加之此类GIST 由于对TKI 治疗不敏感，故仅能依靠手术切除，单纯的使用伊马替尼治疗预后不佳。但SDH 缺乏型的GIST 往往具有广泛的甲基化，尽管此型的间质瘤多数表现为惰性肿瘤，但其化疗效果较差。研究[28]发现，烷基化药物可使O6 甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶(O6 methylguanine DNA methyltransferase,MGMT)失活，减轻SDH缺乏型GIST 中MGMT 的甲基化，使其治疗成为可能。

3 展 望

GIST 是胃肠道最常见的恶性上皮下病变，其术前诊断可以辅助进行手术方式与后续治疗的选择，术后诊断有助于判断其预后，二者相辅相成，缺一不可。随着对GIST 发生发展过程研究的深入，期望其可实现精准化治疗，以术前检测循环肿瘤DNA 突变的变化取代组织活检和影像学检查。尤其是临床上有对伊马替尼等药物耐受的病例存在，目前正在研究通过抑制KIT 下游通路和靶向多个KIT 或PDGFRα 突变来避开此种耐药机制。此外，对GIST 患者的免疫治疗尚处于起步阶段。上述这些更有效，毒性更小的治疗方法有望在未来应用于GIST 的治疗。