截至2020 年10 月29 日， COVID-19 的全球大流行已造成超过4 400 万人感染， 累计死亡病例超过117 万人， 严重危害着全球人类的健康， 并对全球公共卫生安全和经济造成了前所未有的威胁。 然而目前还未研发有效的新冠病毒靶向药物或疫苗。 天然免疫介导的干扰素反应是机体抵御病毒入侵的第一道防线， 因此病毒逃逸宿主天然免疫被认为是其重要的致病机理之一， 阐明新冠病毒逃逸天然免疫的机制对病毒致病机理的认识及探究治疗新冠病毒的干扰素免疫疗法具有重要意义。

近日， 中山大学生命科学学院崔隽教授团队和广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队合作， 揭示了新冠病毒主要蛋白酶Mpro 对抗病毒天然免疫信号网络多层次拮抗的新机制。 与此前其他研究临床及小鼠方面的研究结果相似， 该研究在细胞水平上发现I 型干扰素预处理能明显干扰新冠病毒的复制， 揭示新冠病毒对I 型干扰素具有一定敏感性。 相较于仙台病毒或寨卡病毒， 新冠病毒产生的I 型干扰素反应相对较弱且有延迟， 提示新冠病毒对I 型干扰素通路存在一定的逃逸机制。 通过荧光素酶报告系统筛选研究， 发现新冠病毒主要蛋白酶Mpro (也称为非结构蛋白5， nsp5) 具有抑制I 型干扰素通路激活的功能。 进一步机制研究发现Mpro 靶向干扰素通路关键病毒RNA 识别受体RIG-I， 并抑制RIG-I 与其E3 泛素连接酶TRIM25 结合， 降低其K63泛素化， 抑制I 型干扰素的产生。

图1 新冠病毒Mpro 蛋白在不同层次拮抗l 型干扰素抗病毒反应

干扰素产生后会释放到细胞外， 途经JAK-STAT 通路介导下游多个抗病毒细胞因子的表达， 抑制病毒的复制与扩增。 本项研究表明， 新冠病毒感染会抑制I 型干扰素诱导的下游抗病毒因子表达。 新冠病毒的Mpro 能通过促进转录因子STAT1 的自噬降解， 削弱STAT1 入核， 从而抑制I 型干扰素介导的JAK-STAT 通路， 帮助新冠病毒实现天然免疫逃逸。

综上所述， 该研究揭示了新冠病毒利用其编码的主要蛋白酶Mpro 拮抗I 型干扰素通路并实现宿主天然免疫逃逸的双重作用机制。 鉴于Mpro 在新冠病毒蛋白切割中的重要作用， 目前多项研究发现数个靶向新冠病毒Mpro 的药物， 在细胞水平上具有抑制新冠病毒复制的作用。 本研究通过揭示新冠病毒Mpro 抑制干扰素通路的附加功能， 为理解新冠病毒的免疫逃避机制和发展针对新冠病毒感染的治疗和干预提供新的线索。

此项研究成果发表在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上。 中山大学为第一及通讯作者单位，中山大学生命科学学院崔隽教授， 广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授为本项工作的共同通讯作者。 中山大学生命科学学院伍耀星副研究员、 马凌博士、 蔡思慧硕士和广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病国家重点实验室庄珍博士为该论文的共同第一作者。 该研究得到了国家自然科学基金等项目资助。

论文链接： https://www.nature.com/articles/s41392-020-00332-2

◆崔隽教教授及其团队简介◆

崔隽， 中山大学教授， 国家自然科学优秀青年基金获得者， 生物化学系系主任。 崔隽教授团队长期从事固有免疫系统识别和调控、 信号转导机制与疾病相关性， 以及系统生物学研究。 近年来， 在分子免疫学和计算生物学领域均取得多项进展， 目前发表学术论文60 余篇， 包括Cell、Immunity、Nature Immunology、Nature Communications、Science Advances、Advanced Science、JACI、Cell Research、EMBO J、Autophagy、 Cell Reports、Molecular Cell 等顶级杂志， 并撰写书目章节4 篇， 主编专著一部 （Autophagy Regulation of Innate Immunity, Springer-Nature 2020）， 他引累计2 000余次。

崔隽教授及其团队