杨米兰，高红锐

( 上海市民政第一精神卫生中心，上海 201105）

药物在人体内的代谢需要细胞色素P450 酶的参与。药物在人体内的浓度与其代谢途径有关。利培酮和氯氮平都是临床上治疗精神分裂症的常用药。研究发现，联用这两种药对精神分裂症患者进行治疗，可以致氯氮平的药物浓度升高。为了防止这些现象的出现，临床上在使用这两种药时应加强对患者的血药浓度进行监测。本文主要是对1例因联用利培酮和氯氮平导致氯氮平血药浓度升高的情况进行分析和研究。

1 病例资料

患者秦某，男，64 岁，2018 年4 月25 日，因“胡语吵闹、冲动毁物、在1 个月内夜眠质量较差。其总病程为45 年”。这一次是首次进入上海市民政第一精神卫生中心接受治疗。1973 年，该患者因看到同事受伤而受到惊吓，此后逐渐出现精神异常的症状，具体表现为兴奋话多、言语紊乱。患者无法正常工作和学习，夜间无法入睡，曾怀疑父亲和单位的同事联合起来迫害自己。当时家人将患者送至上海市精神卫生中心就诊，其病情被诊断为精神分裂症，采取的治疗方法不详。治疗3 个月后，患者的病情好转而出院。出院后，患者能够正常工作与生活，后期因自行减少药量或停药而导致其病情复发，出现胡言乱语、冲动毁物、外出乱跑等异常行为，曾先后12 次进入上海市精神卫生中心接受治疗，均被诊断为精神分裂症复发，使用氯丙嗪、氯氮平、奋乃静、利培酮口服液、电休克疗法进行治疗，因病情好转而出院。2018 年2 月，患者从上海市黄浦区精神卫生中心出院。出院时，医生让其服用氯氮平（75 mg/d）和利培酮口服液（2 ml/d）进行治疗，其病情稳定。2019年3 月底，在无明显诱因的情况下，患者的病情复发，再次出现睡眠紊乱、胡言乱语、外跑、冲动毁物、伤人的症状。其家人自行将氯氮平的用量增至250 mg/d，患者的病情未得到控制。家人无法看管患者，将其送入上海市民政第一精神卫生中心住院治疗。患者入院后，了解其在8 岁时曾患肝炎，现已治愈。患者的病史、家族史、进行临床查体的结果均无明显异常。进行精神疾病检查的结果显示，患者答非所问，但未引出错觉、幻觉及感知综合功能障碍、思维破裂，未引出妄想内容，情感反应不协调，认知功能障碍较为明显，意志要求减退，有冲动行为，无自知力。患者入院后，为其使用氯氮平（250 mg/d）和利培酮口服液（2 ml/d）治疗2 d 后，其仍有怪异言行，且夜眠质量较差。将氯氮平的用量调整为300 mg/d，患者的睡眠质量得到明显改善。2018 年6 月6 日，患者出现无故脱鞋袜、在地上乱爬等异常兴奋症状，将氯氮平的用量增加至350 mg/d，同时将利培酮口服液的用量减少至1.5 ml/d。2018 年6 月12 日，鉴于患者对言行紊乱的症状控制效果不理想，再次调整用药方案，为其使用氯氮平（400 mg/d）和利培酮口服液（1 ml/d）进行治疗后，其病情稳定。同年6 月22 日，测得患者体内氯氮平的药物浓度高达838.58 ng/ml。初步考虑为联用药物进行治疗所致，在确保患者精神症状控制稳定的前提下，及时将氯氮平的用量调整为350 mg/d，并逐渐停用利培酮口服液。2018 年7 月2 日，测得患者体内氯氮平的浓度为582.49 ng/ml，处于正常的水平，以目前的用药方案维持治疗近20 d，患者的病情稳定。

2 讨论

氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮均属于非典型抗精神病药。与传统抗精神病药相比，非典型抗精神病药的作用谱更广，疗效更好，不良反应更少[1]。临床上主张对精神疾病患者进行单一用药治疗。但是对难治性精神分裂症患者仍需进行联合用药治疗。患者联合用药的种类越多，其体内的药物发生相互作用的几率也越大。氯氮平和利培酮都是治疗精神分裂症的常用药。氯氮平和利培酮的化学结构不同，将这两种药联用对精神分裂症患者进行治疗，可有效地改善其阳性和阴性症状[1]。

药物在人体内的代谢过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。在这些环节上均有可能发生药物之间的相互作用，影响药物在其作用靶位的浓度，进而使药效发生改变。药物代谢是药物在人体内通过酶的作用转变为另一种化合物的过程。肝脏微粒体酶主要是由细胞色素P450 和NADPH- 细胞色素P450 还原酶两种成分组成。酶可以催化药物的代谢。反之，药物也可以影响酶的活性和数量。联用两种药对精神分裂症患者进行治疗时，其中一种药物可以通过对药物代谢酶的干扰而影响另一种药物的代谢[2]。

氯氮平在人体内的代谢受个体性差异的影响。患者体内代谢催化酶的多态性是影响血药浓度和临床疗效的重要原因。氯氮平在人体内可经CYP1A2 酶、CPY2D6 酶、CYP3A4 酶代谢为N- 去甲氯氮平[3-5]。氯氮平的疗效及浓度与CYP1A2 酶、CYP3A4 酶（人体内的主要催化代谢酶）密切相关[6-7]。

利培酮在肝脏可经CYP2D6 酶、CYP3A4 酶代谢为具有活性的代谢产物9- 羟利培酮[8-9]，可竞争性地抑制药物代谢酶的活性，降低氯氮平的清除率，使人体内氯氮平的浓度成倍增加。研究发现，在为精神分裂症患者使用大剂量的氯氮平治疗时，如果为其加用利培酮进行治疗，可明显提高其发生氯氮平中毒的风险[10]。同时，氯氮平也会对该病患者体内的利培酮及代谢物的浓度产生影响[11]。国外有报道指出，联用氯氮平和利培酮对精神分裂症患者进行治疗，利培酮可抑制氯氮平的代谢，进而可增加患者体内氯氮平的浓度[12-13]。对患者氯氮平的血药浓度进行检测在避免其发生药物毒性反应、分析其治疗效果不佳的原因、为其调整用药方案等方面均具有重要的指导意义。在今后的临床诊疗工作中，医生要做好药物浓度的监测工作，全面地分析精神分裂症患者在用药期间出现的不良反应，做到安全、合理地用药，进而确保患者的临床疗效。