刘志坚 刘海燕( 通讯作者) 宿抱玉

（1 山东第一医科大学< 山东省医学科学院> 山东 泰安 271000）

（2 山东第一医科大学第二附属医院 山东 泰安 271000）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的恶性肿瘤之一，位居我国城市人口恶性肿瘤死亡原因首位[1]。目前非小细胞肺癌治疗手段有手术、化疗、放疗、靶向治疗等，但患者的远期生存情况难以令人满意，非小细胞肺癌五年生存率较低。为进一步改善肺癌患者预后，免疫检查点抑制剂的应用成为近年来肺癌治疗领域的热点之一。在多种免疫检查点抑制剂中，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）研究及针对PD-1/PD-L1 单克隆抗体在非小细胞肺癌治疗中的应用已较为广泛。目前PD-1/PD-L1 抑制剂Pembrolizu-mab、Nivolumab 等单抗已应用于非小细胞肺癌的治疗中。本文就PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的进展及其面临问题进行综述。

1.PD-1/PD-L 抑制剂在晚期非小细胞肺癌二线治疗中的应用

目前已有Nivolumab、Pembrolizumab 等应用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗中。Nivolumab 是第一个用于晚期非小细胞肺癌二线治疗的PD-1/PD-L1 抑制剂。Checkmete017 试验是一项Nivolumab 单药应用于晚期非小细胞肺患者的Ⅲ临床试验[2]，试验结果显示，与多西他赛单药组相比，Nivolumab 单药治疗组显著提高了1 年生存率（42% VS 24%）及无进展生存期（3.5 个月 VS 2.8 个月），并且具有可接受的安全性。基于以上试验结果，2015 年Nivolumab 被美国食品药品管理局批准，成为第一种用于非小细胞肺癌免疫治疗的免疫检查点抑制剂。另一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验KEYNOTE010 中[3]，与多西他赛相比，Pembrolizumab 显著改善了晚期非小细胞肺癌患者生存获益及安全性，在2mg/kg 及10mg/kg Pembrolizumab 治疗组OS 分别达10.4 个月及12.7 个月，而多西他赛治疗组仅为8.5 个月，并且安全性方面表现优于多西他赛组。通过以上临床试验结果证明，PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期非小细胞肺癌二线治疗中表现出良好的疗效及安全性，成为了晚期非小细胞肺癌二线治疗可靠手段和治疗新选择。

2.PD-1/PD-L 抑制剂在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的应用

基于PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期非小细胞肺癌二线治疗中取得优异成果，PD-1/PD-L1 抑制剂在一线治疗中研究广泛开展。KEYNOTE024 Ⅲ期临床试验结果表明[4]，与单用化疗药物相比，Pembrolizumab 治疗组ORR（44.8% VS 27.8%），mPFS（10.3个月VS 6.0 个月），且安全性更优。基于Pembrolizumab 在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的成果，2016 年美国食品药品管理局批Pembro-lizumab 作为转移性晚期非小细胞肺癌一线治疗用药。近期KEYNOTE042 研究结果表明[5]，在PD-L1 ≥1%晚期非小细胞肺癌患者中，使用Pembrolizumab 仍可以得到生存获益，表明使用Pembrolizumab 可能使更多非小细胞肺癌患者受益。在Nivolumab 在晚期非小细胞肺癌患者治疗研究中[6]，在先前未进行治疗的患者或PD-L1 表达≥5%患者中，Nivolumab 治疗组mOS（14.4 个月 VS 13.2 个月）、PFS（4.2 个月 VS 5.9 个月）未见明显治疗效果，即使在PD-L1 表达≥50%患者中，Nivolumab治疗组较化疗组仍未见明显治疗效果。

3.PD-1/PD-L 抑制剂在晚期非小细胞肺癌三线治疗中的应用

目前PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期非小细胞肺癌三线治疗中研究有限。BRICH Ⅱ临床试验是同时Atezolizumab 进行一线、二线、三线治疗的临床试验[7]，结果显示mOS 分别为23.5 个月、15.5 个月及13.2 个月，三线治疗PFS 及ORR 为2.8 个月和18%，此项实验结果提示了PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期非小细胞肺癌三线治疗中的效果。另一项ATLANTIC 临床试验中[8]，在PD-L1 ≥25%且EGFR、ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌患者，durvalumab 单抗ORR 为12.2%，低于EGFR、ALK 阴性患者及PDL1 ≥90%患者。PD-1/PD-L1 抑制剂用于晚期非小细胞肺癌患者Ⅲ期临床试验仍较少，需要进一步临床试验证实PD-1/PD-L1 抑制剂疗效。

4.PD-1/PD-L 抑制剂用于晚期小细胞肺癌治疗面临的挑战

尽管目前PD-1/PD-L1 抑制剂在肺癌治疗方面已取得一定的成果，且已较广泛的应用于临床实践中，但目前在晚期非小细胞肺癌临床治疗中，PD-1/PD-L1 抑制剂有效率仅约20%，且有较大部分人群对于免疫抑制剂治疗无效[9]。因此如何寻找有效预测指标、irAEs（免疫相关不良反应）出现、及如何进一步确定免疫联合治疗方案等挑战。随着癌症分子机制的逐渐清晰，及靶向药物等新型治疗手段的应用，晚期非小细胞肺癌患者的疗效监测也取得了更多的手段[10]。免疫检查点抑制剂临床应用逐渐广泛，irAEs 成为更多临床医师的关注问题。尽管众多临床试验结果显示应用PD-1/PD-L1 抑制剂发生3、4 级不良反应发生率与化疗不良反应发生率相近，并已展现出其安全性，但一些学者认为联合治疗会提高不良反应的发生率，因此，在PD-1/PD-L1抑制剂应用过程中，应注意免疫检查点抑制剂不良反应的监测，如实验室指标监测、体格检查等，降低使用风险。随着肿瘤治疗手段的不断增加，在传统手术、放疗、化疗的基础上，血管表皮生长抑制剂、CTL4 抑制剂等多种新型治疗手段也应用于临床。免疫检查点抑制剂如何进行联合才能达到最佳的生存获益，及其应用的安全性、耐受性等仍需进一步探索。随着联合治疗的不断研究和尝试，晚期非小细胞肺癌的治疗策略也将更加清晰化、合理化。

5.小结

近年来，随着对于免疫检查点抑制剂的重视及不断研究，PD-1/PD-L1 抑制剂已用于晚期非小细胞肺癌一线、二线及三线治疗，也为临床医生提供了一项新的治疗选择。越来越多的癌症患者从中获益。但免疫检查点抑制剂发现较晚，目前对于免疫肿瘤学的认知仍然是冰山一角，因此对于确定预测性生物标志物、如何选择适用人群、免疫相关不良反应及如何合理搭配多种治疗方法等仍存在很多思考。但我们可以预见，随着免疫生物指标的不断丰富和完善，以及联合治疗临床试验的不断开展，未来免疫治疗发展方向是个体化、整体化的。

目前我国免疫检查点抑制剂应用仍在起步状态，且在临床实践中存在费用较高、选择优势人群及疗效难以预测等困难。我们需要更多的临床及基础研究，探索中国人疗效预测及预后指标，为更多的癌症患者带来生存获益。