蔡成龙 杜庆伟 陈文静 于蓓蓓 孙丹丹 闫雪生

摘      要： 透明质酸（HA）以其优良的保湿性、黏弹性，以及独特的生物相容性、可降解性被广泛应用于化妆品、临床医学及生物材料等领域，有着良好的发展前景。但由于天然的HA存在体内保留时间短、力学强度差等问题，通过改性赋予其优良的流变学和机械性能，可以扩大其应用领域。通过查阅国内外文献，对HA的性能进行了简要概述，并对HA及其衍生物在靶向药物制剂、缓控释制剂、新型透皮给药制剂及中药制剂新材料中的应用作出了进一步阐述，以期对中药制剂未来发展提供参考依据。

关  键  词：透明质酸;化学改性;衍生物;靶向性;药物载体

中图分类号：R283.6      文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）09-1958-07

Abstract： Hyaluronic acid （HA） is widely used in cosmetics， clinical medicine and biomaterials due to its excellent moisture retention， viscoelasticity， unique biocompatibility and biodegradability. However， natural HA has short retention time and poor mechanical strength，the modification can give it excellent rheological and mechanical properties， which can expand its application fields. By reviewing domestic and foreign literatures， the performance of HA was briefly reviewed， and the application of HA and its derivatives in targeted pharmaceutical preparations， controlled release preparations， novel transdermal preparations and new Chinese medicine preparations was discussed， in order to provide reference for the further development of HA and its derivatives in traditional Chinese medicine preparations.

Key words： Hyaluronic acid; Chemical modification; Derivative; Targeting; Drug carrier

20世纪30年代，美国教授MEYER[1]和他的助理第一次发现从牛玻璃体液中可以提取出透明质酸，他们根据其外观（hyalos：希腊语玻璃）和结构（糖醛酸：糖分子之一）对其命名。透明质酸（HA），也称为玻尿酸，为细胞外基质的重要组成部分，广泛分布于皮肤、眼玻璃体、软骨、滑膜液、鸡冠等相关器官和组织中[2]。HA因其独特的理化性质，已被广泛应用于化妆品、临床医学等领域。同时，随着制备工艺的不断完善，经过化学改性的HA，弥补了天然HA在体内留存时间短和力学性能差的不足，具备了良好的靶向性、缓释性、保湿性、黏弹性等性能，广泛应用于靶向制剂、缓控释制剂、新型透皮给药制剂、制剂新材料等领域，不断扩大了HA及其衍生物作为药物载体在中药制剂中的应用范围。

1  透明质酸的性能简介

1.1  化学结构

HA为天然的非硫酸化的高分子黏多糖，它是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖重复结构单元构成，通过β-1，3和β-1，4糖苷键交替连  接[3]。研究表明，HA是在细胞膜的内表面合成，而非高尔基体中，在细胞外可与蛋白结合形成聚合物。随着人们对其结构研究的深入，发现HA存在可用于化学修饰的部位[4]，常常可以通过交联、酯化、接枝、复合等方法来修饰，修饰部位主要以羧基、羟基为主（见图1），其中又以交联改性居多，赋予了HA及其衍生物更为优良的机械性能、流变学特性及稳定性等。HA和交联剂羧基反应，生成的胺和酯，可提高HA生物相容性。如碳二亚胺作为羧基交联剂，可生成稳定性好、刚性强、抗酶解能力高的交联衍生物，用于改善HA的机械性能[5]。二乙烯基砜作为交联剂与HA的羟基交联，制备的水凝胶具有微孔结构，在水溶液中平衡吸附容量显著增加，可应用于预防术后粘连[6]。但是传统的交联改性，常需要引入如二甲基亚砜等交联剂，制备的透明质酸钠水凝胶易带来溶剂残留问题[7]。因而近年来，随着交联技术的发展，出现了以“光”交联、“点击化学”交联为代表的新兴交联技术，由于不需要交联剂，HA改性后的凝胶更加智能、可控，目前逐渐用于组织工程支架材料、药物缓释媒介药物靶向载体等，逐渐成为国内外研究者的关注焦点[8]。

1.2  生理功能

据相关研究表明，HA的生理功能可能取决于其链长，其链的数量可以高达数万，其相对分子质量分布范围很广，最多可达到数百万道尔顿[9]。HA的生理功能与分子质量（Mr）密切相关，当Mr >2×106时，HA拥有独特的弹性、润滑性及抗炎活性等，主要用于眼科手术和关节炎类治疗;当Mr为   （1～2）×106，HA具备良好的保湿性和持续释放药物作用，在护肤品、皮肤烧伤愈合及缓控释制剂中应用较多;而Mr < 1×104时，HA具备靶向性、促进机体修复性能，在肿瘤靶向治疗、血管新生与机体创伤修复中应用廣泛[10]。

2  透明质酸及其衍生物在中药制剂中的应用

2.1  透明质酸及其衍生物在靶向制剂中的应用

靶向制剂是通过载体将药物浓集或靠近于靶器官、靶组织、靶细胞和细胞内结构而发挥药用疗效的制剂[11]，它可以使药物选择性提高、增效减毒、改善患者顺应性[12]，而近年来随着人们的需求提高，具有多种靶向功能的磁靶向制剂日益引发人们的关注和应用。HA及其衍生物作为靶向因子，可与细胞表面的CD44和RHAMM受体进行特异性结合，因而被广泛用于如纳米粒、脂质体、胶束、生物共轭物、纳米乳、纳米囊、树枝状聚合物等给药载体的功能化修饰中，从而提高靶向部位的药物疗效[13]。目前靶向制剂已成为肿瘤治疗的新选择，具有优越的应用前景，本文将主要对基于HA的纳米粒、脂质体、胶束这三种药物载体在中药制剂领域中的应用进行介绍。

2.1.1  纳米粒

作为抗肿瘤药物的优良载体，纳米粒具有增溶、减毒、改善药物分布等优点[14-15]。查阅文献可知，通过HA修饰纳米粒，不仅可以增加其亲水性和稳定性，具有长循环的作用，还能提高药物的肿瘤靶向性，因而纳米粒常与HA及其衍生物联用，作为抗肿瘤被动靶向制剂[16]。

甘草次酸（GA）具有抗病毒、抗肿瘤等疗效，因此吴菲团队[17]以GA修飾的HA为载体，将GA与HA连接，通过透析、冷冻干燥得到GA-HA纳米粒，采用MTT法检测发现制备出的中药纳米粒对Bel-7402细胞增殖抑制作用明显，证明GA可通过延长药效时间，增强在肝癌组织中的靶向性， 进而提高抗肿瘤药物疗效，这对于基于HA的中药纳米粒制剂增强药物抗肿瘤疗效有着一定的研究价值。邵晓婷等[18]通过溶剂挥发法制备了粒径较小、形态均一、载药量和包封率较高的纳米粒，通过考察体外抗肿瘤活性和药动学行为，发现经透明质酸-苯硼酸为载体包载穿心莲有效部位后，具有较强的体外抗肿瘤活性，并可促进大鼠体内药物吸收和生物利用度提高，包载穿心莲后制成的中药纳米粒与原料药相比，释放行为趋于一致，这对提高中药多成分载药系统的安全和有效性具有良好促进作用，也为其进一步研究奠定了实验基础。

磁性纳米粒是近年来发现的一种多功能的纳米载体材料，主要以铁及其氧化物居多（γ-Fe2O3及Fe3O4），与传统靶向制剂相比，它呈现超顺磁性与良好的生物相容性，与肿瘤细胞亲和力更高，磁响应性较强，载药量高，可调控药物浓度和体外释放速度，具有物理靶向和被动靶向双重效果[19-21]， 因而被广泛应用于磁共振成像、靶向药物输送、基因药物传递、肿瘤热疗等领域中[22-24]。而磁性介孔二氧化硅纳米粒子（MMSN）具备安全性高、生物相容性良好、载药量高、可控粒度、粒径均一等优越性能，主要应用于药物的负载与靶向释放中[25]。以HA修饰的MMSN作为药物载体，可提高药物对CD44受体的靶向性，增强对药物的传递功能。朱晓玲[26]以溶剂热法制备Fe3O4，用改性的溶胶-凝胶法以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，MMSN氨基化后，经羧基活化，接枝HA进行表面修饰，获得了粒径、分散良好的纳米药物载体，通过物理吸附的方法负载抗肿瘤中药药物紫杉醇（PTX），发现所合成的载体材料的载药量为19.60%，包封率为88.20%，体外释药实验表明其具有一定的缓释性。采用MTT法和激光共聚焦显微镜观察，发现制备的纳米粒子对CD44受体有良好的靶向性，通过受体介导可以更多地聚集在肿瘤部位，肿瘤细胞内过量的透明质酸酶酶解HA，释放出药物，起到良好的治疗作用。通过对制剂的溶血性和血管刺激性进行实验，发现经HA修饰的中药PTX-MMSN制剂具有良好的血液相容性，对血管无刺激、红肿、水肿等现象，安全可靠。

虽然磁性纳米粒在纳米给药系统领域应用广泛，但是仍存在一定问题。如：中药靶向药物与生物医药材料结合后的稳定性和完整性问题，靶向给药后的药代动力学规律，纳米粒的靶向性以及磁场强度等方面仍需进一步改善。相信随着纳米技术的进步和发展，磁性纳米粒在中药制剂中的发展前景会越来越广阔，也可以更好地适用于临床应用。

2.1.2  脂质体

脂质体是首个被成功应用于临床的纳米药物输送系统，它利用脂质双分子层间的脂相和内核水相，可同时包载脂溶性和水溶性药物。其具有良好的缓释、生物相容性、生物可降解性和低毒性等优点，但是由于脂质体自身稳定性欠缺，靶向性较差，限制了其开发应用[27]，因而采用HA对脂质体表面进行修饰，不仅能提高中药脂质体的稳定性，避免聚集，还能加速血液循环，增加脂质体的主动肿瘤靶向性，具有更优的肿瘤治疗效果[28]。

由于中药的有效单体成分理化性质较好考察，因而中药脂质体在我国目前的制备和研究中，大多聚焦于药物的单体化合物这一方面[29]。新藤黄酸（GNA）是从中药藤黄中提取出来的一种抗肿瘤有效成分，但是GNA 具有血管刺激性强、水溶性差、体内半衰期短等缺点，使其临床应用受到限制，施晓燕团队[30]通过将GNA包封到脂质体中，制备出GNA-L脂质体，减少了血管刺激性，提高了生物相容性，同时利用HA对GNA-L表面修饰，药代动力学实验表明制备出的HA-GNA-L脂质体，不仅改善了GNA 在大鼠体内的药代动力学过程，提高了其生物利用度，而且 HA-GNA-L 较 GNA和 GNA-L相比半衰期更长、载药量更高，靶器官部位识别性更强。此研究证实了经HA修饰的脂质体可提高其生物相容性、减小血管刺激性、增强疗效。

纳米脂质体是使脂质体粒径达到100 nm以下，常采用的方法有超声、冷冻干燥或高压均质等[31]。人参中的3种成分齐墩果酸（OA）、熊果酸（UA）、人参皂苷（Rg3），水溶性差，生物利用度低，肿瘤靶向性差，限制了其药效的发挥。孙爽[32]团队基于中药的“多组分、多靶点”的特点和“协同治疗”的中医药理论指导思想，采用溶剂超声分散法制备纳米脂质体（NLC）包载这3种成分，利用 HA作为靶向因子进行修饰，5%甘露醇作冻干保护剂，采用电荷吸附法制备出纳米脂质载体（HA-OUR- NLC），使粒径在100 nm以下，形态良好，分布均匀。通过冷冻干燥法，提升了脂质体的贮存稳定性，具有良好的理化性质，可以较长时间保持制剂的稳定状态，具有一定的缓释长效作用，这为解决脂质体的稳定性问题提供了良好的制备工艺参考。通过流式细胞仪及MTT法考察细胞的摄取及毒性情况，发现HA-OUR-NLC对细胞增殖具有良好的抑制作用，这不仅改变了中药成分在体内组织的分布，凸显出疗效增强、靶向性和缓控释性能提升等优势，亦为难溶性中药多组分的研究提供了新方法和新技术，开拓了中药多组分的纳米靶向制剂研究的新思路。

近年来随着对中药脂质体研究的不断深入，人们发现脂质体在HA的修饰下，不仅具有高包封率、主动靶向性以及更好的稳定性，而且还在长循环[33]、热敏感[34]等方面也具有优势。中药是具有多组分化合物构成的，如果只对单体进行研究，不符合中医的“整体观念”思想，而且药物靶向治疗过程、体内外代谢组学的相关性、靶点配伍和靶点分布等问题，同样也离不开具有协同作用的多组分中药体  系[28]。因此可以预见，未来中药脂质体在HA的修饰下，会从单一成分向多成分为整体进一步迈进。

2.1.3  胶束

胶束，尤其是两亲性聚合物胶束对抗肿瘤药物的传递表达已成为人们关注的焦点。两亲性聚合物在水中能形成具有稳定性良好的纳米胶束，在体内通过被动靶向作用，与HA结合可实现对肿瘤的主动靶向。HA通过与中药药物接枝，形成的前药可以明显改善药物血液循环和实现肿瘤的主动靶向功效[35]。

姜黄素（CCM）有抗氧化、抗炎、抗癌等功效。但它水溶性差，半衰期短，为了提高姜黄素的生物利用度，郑坤[36]以姜黄素为模型药物，以HA为药物载体，与CCM在催化剂的联合作用下，将HA 的羧基和CCM的酯键交联，制备出姜黄素-透明质酸前药胶束纳米粒（HA-CCM）。采用紫外分光光度法测定水溶性，与原药CCM相比，HA-CCM溶解性得到了极大提高，为原来的16.25至48.3倍。以透射电镜和动态光散射法对胶束纳米粒的形态、粒径和电位进行了表征，发现HA-CCM外形规则，分散度良好，利于药物体内循环，且具有一定的稳定性，在模拟体环境 pH=7.4的PBS缓冲溶液中，2周内HA-CCM粒径由 186 nm 增大到 212 nm，在可接受的范围内，但是体外细胞毒性和靶向性，有待进一步考察。而梁静[37]团队通过合成透明质酸接枝姜黄素的前体药物（HA-CUR），经细胞摄取实验证实HA-CUR可显著增加氧化应激损伤HK-2细胞的摄取，体内分布实验表明HA-CUR在AKI模型小鼠体内有良好的肾脏靶向性，在较长时间内稳定性良好。采用TUNEL法检测肾脏组织细胞活性，结果显示HA-CUR组和CUR组均可降低TUNEL阳性细胞率，但前者效果更显著，说明HA-CUR能显著提高肾脏组织细胞存活率。这对基于透明质酸的聚合物胶束制剂的体外细胞毒性和靶向性考察，是一个良好的补充验证。

槲皮素（QT）是一种广谱抗癌药物，然而由于其親水性差，溶解度及口服生物利用度低等因素，限制了其进一步应用。为了提高其生物利用度，庞鑫[38]用丁二酸酐修饰QT，再将其与己二酸二酰肼修饰过的HA进行间接缀合，通过自组装技术制备了透明质酸槲皮素结合物的胶束制剂（HA-QT），不仅提高了槲皮素的水溶性，延长药物在体内的循环时间，还有利于保留其主动靶向性;利用MTT法对制剂的细胞毒性进行考察，发现QT对高表达的乳腺癌细胞的抑制作用效果显著;同时对大鼠尾静脉分别注射QT溶液和HA-QT胶束，药物动力学研究结果表明：与游离的QT溶液相比，HA-QT胶束能明显改善药物动力学参数，且在大鼠体内的半衰期远高于QT溶液，血液平均滞留时间延长了23.2倍。

尽管胶束能够提高中药药物对肿瘤细胞的选择性，但也有一定的缺点，如载药率低、稳定性差。而基于HA修饰的中药两亲性聚合物胶束，不仅可降低被动靶向的吞噬作用，更对CD44高表达的肿瘤细胞实现主动靶向作用。与游离中药药物相比，经HA修饰后的聚合物胶束能明显提高疏水性药物的溶解度，缀合后可保持一定的稳定性，对肿瘤组织具有较高的通透性和滞留性，通过延长血液循环时间，改善组织分布，进而提高中药药物的抗肿瘤疗效。相信未来随着技术和方法的改良，基于HA的中药聚合物胶束药物载体，将会得到更深入地探索和研究。

2.2  透明质酸及其衍生物在缓控释制剂中的应用

透明质酸的缓释性能是由其分子特点所决定的。HA为直链大分子，其分子中每一双糖中均含有一个—COOH，在电荷作用下可解离成带负电荷的离子，在等空间下相互排斥，因而使分子在溶液中呈一定刚性的线团状[39]。HA作为中药药物缓释制剂载体，有着良好的生物相容性和可降解性，但其稳定性差，容易发生降解，限制其作为药物载体的应用。而HA 及其衍生物在酯化、交联、接枝改性后，在保留原有优良性能后，使其具备较好的黏弹性，常作为治疗骨关节类疾病的中药药用载体，可延长体内中药药物保留时间，减少给药次数，增强药效。

青藤碱（SN）是从青风藤中提取的一种兼有镇痛、抗炎、抗风湿等多重功效的成分[40-42]。目前应用于骨性关节炎（OA）的研究较少，SN在体内保留时间较短。为了解决这一问题，LIU[43]课题组先制备了SN-HA缀合物，将120只大鼠随机分为SN-HA组和SN组。与SN注射相比，SN-HA注射后，关节腔内的药物保留时间显著增加，12 h内是SN组单独注射的2.9倍，平均停留时间是SN组注射的1.88倍。与HA结合后，关节腔内SN的局部生物利用度显著提高。刘杰[44]等通过离子交换制备透明质酸四丁基铵盐，将甘氨酸与青藤碱共价结合生成HA-SN复合物，体外释放实验结果表明，盐酸青藤碱溶液在160 min时，可释放约90%的药物，   3 h后释放曲线趋于平缓。而HA-SN溶液在10 h后释放曲线才达到同一水平，证明该复合物具有较好的缓释作用。对HA-SN释放数据分别进行零级、一级等方程拟合，发现药物的体外释放符合药物动力学方程，这为减少用药剂量、避免不良反应以及关节腔内局部缓控释给药制剂奠定了基础。

马钱子碱具有抗炎镇痛、抗风湿、抑制软骨细胞调亡、促进软骨细胞増殖[45]等疗效，因而对关节炎具有修复作用。但是其脂溶性较强，对中枢神经有较强的毒性，因而南京中医药大学团队[46]利用HA与关节软骨细胞表面表达中CD44受体的特异性结合的特点，以可降解的牛血清白蛋白为载体材料，以马钱子碱为药物模型，制备了可用于关节腔注射的白蛋白纳米粒，使药物靶向输送到达软骨细胞，提高了药物在关节腔的浓度。利用动物活体成像技术，对经HA修饰的白蛋白纳米粒在关节腔内的滞留情况进行了观察，发现比未修饰的白蛋白纳米粒在体内滞留时间更长。同时通过体内药动学实验发现，修饰后的纳米粒比马钱子碱溶液具有更佳的缓释作用，更适合关节腔内给药，这对基于HA的中药缓控释制剂研究提供了良好的佐证。HA及其衍生物作为载体有良好的黏弹性和延缓药物释放作用，主要应用于抗肿瘤药物、滴眼液、皮肤烧伤愈合、关节类疾病治疗等，未来在中药临床医学领域将会得到更广泛的研发和应用，但是缓释作用疗效需要进一步验证和提升。

2.3  透明质酸及其衍生物在新型透皮給药制剂中的应用

微针具有高效、无痛、安全的特点，能突破角质层对药物的阻滞作用，提高递送效率[47]，解决了大分子药物无法快速透过角质层进入皮肤这一传统难题，是一种新型的透皮给药制剂。而目前制备微针制剂的材料主要有：聚乙烯醇（PVA）、聚乳糖（PLA）、HA等。由于PVA对温度要求较高，不适用于温度敏感的蛋白药物[48];PLA常具有吸湿性，皮肤刺入效果较差[49]。而HA对机体刺激性较差，生物性能良好，因而常常与其他高分子材料复合制备中药微针制剂。微针与其他透皮促渗技术或促渗剂（如离子导入技术、电穿孔和超声导入）联用可增加药物的透皮吸收，而且未来很可能逐步取代注射给药和口服给药方式，预期将会有更多的中药药物经微针应用于相关疾病的预防和治疗[50]。

GUO[51]等以HA为微针基质，利用两次浇注法制备了针尖负载艾塞那肽（EXT）的快速释放药物型微针。插入皮肤0.5 min，该微针可以释放80% 的EXT，插入皮肤2 min，EXT几乎可以完全释放?动物实验结果表明，EXT的相对生物利用度高达97.06%，该微针对治疗II型糖尿病有良好效果，可与传统皮下注射疗效媲美，这说明微针制剂在透皮给药疗效方面有着显著疗效。目前微针经皮给药技术的研究集中于促渗作用，而该方法所致创伤的愈合过程却被人们所忽略。因而蒙礼娟[52]探讨了皮肤愈合过程对HA经皮渗透能力的影响，她通过正交试验设计，使用改良的Franz扩散池进行大鼠离体皮肤渗透实验，发现微针的针头越粗、HA相对分子质量越小、透皮时间越长，HA的透过量越多， 但是随着创伤的愈合，其透过量逐渐减少，18 h后，HA 无法经皮渗透。这说明对于中药的微针经皮给药，微针的针头大小，HA的相对分子质量和透皮时间也应根据实际需要合理控制，以使中药药物在一定范围内呈现良好的渗透吸收效果。

与以往的不溶性微针给药方式相比，可溶性微针成本降低、安全指数上升、载药率提高、释药速率可控，是一种广受欢迎的新型透皮给药方式。目前，国内外以HA为药物载体制备的中药微针制剂的研究尚未报道，但国内以盐酸青藤碱作为经皮给药制剂的研究方兴未艾，可作为未来以HA为基质制备中药可溶性微针的研究参考。青藤碱在临床上常需要频繁给药，多用其盐酸盐形式，即盐酸青藤碱。传统口服给药方式经过胃肠道，不良反应较多，药效作用时间短，而将其改良为透皮给药制剂，则会弥补以上不足，但是药物的透皮率问题一直阻碍着微针制剂的进一步发展[53]。因而安徽中医药大学团队[54]将硫酸软骨素和聚乙烯吡咯烷酮，采用浇注法按照1∶1的比例将二者混合，制备的微针形态、机械强度良好，可刺穿大鼠皮肤，体外透皮性试验表明，该微针制剂使得盐酸青藤碱凝胶的渗透量增加3.62倍，可显著提高其透皮性能，这证明微针为盐酸青藤碱透皮给药制剂的研制提供了一种新型、高效的技术参考，同时也为将来以HA为基质制备可溶性微针的研究提供了实验参考。吴造展[55]课题组通过物理交联方法，通过加入PVA等辅料制备了HA复合微针，通过比较发现，它比单一的HA为载体制备的微针制剂，物理性能和释放行为更优，这为以HA为载体制备中药复合微针制剂提供了进一步的研究参考。

虽然目前微针制剂以HA为载体制备的中药制剂尚未涉及，但是由于可溶性微针成本低、光热治疗效果好，相信随着微针技术的不断进步，通过改善透皮率问题，提升透皮性能，基于HA的可溶性复合微针制剂在中药领域，将会得到更广泛的开发研究。

2.4  透明质酸及其衍生物在中药制剂新材料中的应用

经过改性的HA及其衍生物，机械性能、黏度、溶解度、降解性和生物学特性得到改善，在组织工程与再生医学领域已成为新型仿生支架材料的首选，目前研究主要集中在骨、软组织、眼、皮肤、心脑血管系统、神经系统的修复与再生等方面[56-58]，这为中药制剂提供了一种新型的载体材料选择，而其中水凝胶又被广泛应用。

水凝胶具有含水量高、生物大分子易于扩散、成分多变等特点，常用于制备组织工程支架材料，与HA进行交联改性后，其性能更稳定，具有更优的生物相容性和可降解性[59]。XU[60]等首次提出了基于双交联的纳米纤维素水凝胶支架的3D打印方法，细胞试验表明，3D打印交联的纳米纤维素水凝胶支架，纤维细胞的增殖随着刚性的增加而得到改善。这些3D打印的支架可用于伤口愈合、皮肤再生和组织修复，有望用于缓控释制剂基质和透皮给药制剂载体材料中。红芪多糖（HPS）是红芪的主要活性成分，据相关研究显示，红芪多糖对大鼠骨关节炎（OA）有明显的治疗作用，甘肃中医药大学团队[61]据此从红芪总多糖中分离出红芪杂多糖（HHG-2），发现HHG-2及其HA水凝胶能明显改善OA大鼠膝关节的病理变化，可降低关节灌洗液中炎性细胞水平，有明显的治疗作用，说明缓解局部炎症反应是其作用机制之一，HHG-2-HA水凝胶治疗OA可减少给药次数，提高患者的依从性，为HPS进一步治疗OA提供了开发利用价值，这说明HA水凝胶通过与中药有效成分的结合，在治疗骨关节炎领域有着独特的疗效优势，对于中药制剂是一种新的材料选择。

尽管HA水凝胶有诸多优点，但在实际应用中仍存在一些不足，如有机溶剂残留问题。为提高HA的力学性能和控制其降解速率，常与其他组分和HA（或改性后的HA）交联制备成具有多种性能的复合型HA水凝胶，因而基于HA的温度敏感性水凝胶、pH敏感性水凝胶、电场敏感性水凝胶、纳米水凝胶[62-64]等复合水凝胶应运而生。其中温敏性水凝胶通过注射给药方式，可实现对药物、蛋白质、基因和细胞的可控封装和释放[65-67]，因而受到人们的广泛青睐。李静静[68]等采用温度控制的方法，利用琼脂糖、明胶和HA制备出一种可注射的温敏生物活性水凝胶，其中通过添加细胞外基质颗粒，不仅使水凝胶具备更优的耐压力、防变形和体外降解能力，也促进了细胞的黏附与增殖，这对于软骨组织损伤的修复与再生是一种积极有益的探索和尝试，也为中药制剂发展提供了一种新型的材料参考。

近年来有关组织工程HA改性水凝胶的研究已取得許多可喜的成果，主要是采用如光交联、动态化学键交联、酶促交联、双交联、复合改性[69-70]等方法进行基于天然高分子的可注射水凝胶的制备，以提高天然聚合物水凝胶的综合性能。但是目前以中药成分为原材，HA为载体制备的中药制剂材料鲜有涉及，因而发展智能、高效便捷、创新型的生物相容性HA水凝胶，为中药制剂在组织工程材料和再生医学领域的进一步发展提供了一种新材料选择。

3  结 论

天然的HA由于存在一些缺点，而限制了其应用，HA通过改性后，赋予了HA及其衍生物更好的力学强度、稳定性和靶向性等，拓宽了其作为药物载体的性能和应用范围。通过纳米技术、微针阵列技术、3D打印技术、基因工程等先进技术，一系列新型制剂和载体材料得到了不断研发，HA及其衍生物在靶向制剂、缓控释制剂、新型透皮给药制剂、中药制剂新材料等方面，取得了许多可喜的成果。但是同时也存在一些问题需要解决：①如若药物或疏水性结构与HA的羧基相连数量无法实现良好匹配，不仅会影响HA的靶向性，更使肿瘤细胞对药物的摄取能力受到进一步的冲击。因此，应合理架构HA的结构修饰，如何在保证制剂长循环的同时也实现HA的靶向性，值得研究人员进一步地尝试和探究。②目前基于HA及其衍生物的中药制剂，很多还处于实验室研究阶段，由于工艺复杂，大规模生产难度大，基于HA的药物载体在产业化和临床应用方面还任重而道远。③目前靶向制剂、缓控释制剂、透皮给药制剂在体外评价方法上虽有着一定的研究体制，但是体内作用机制有待进一步深入研究，中药制剂载体新材料的有效性和安全性评价方法也需得到进一步完善补充。可以预见，中药制剂将从单一成分向多成分为整体迈进，多成分复合的制剂和新材料将会得到更广泛地开发和应用，相信通过国内外学者的共同努力，HA及其衍生物作为药物载体在中药制剂中的发展会越来越好。

参考文献：

[1] MEYER K， PALMER J W. The polysaccharide of the vitreous humor[J]. J Biol Chem，1934，107（3）：629-634.

[2]CASALE M， MOFFA A，VELLA P， et al. Hyaluronic acid：Perspectives indentistry. A systematic review[J]. Int J Immunopathol Pharmacol， 2016，29（4）：572-582.

[3]GRONKIEWICZ K M， GIULIANO E A， SHARMA A， et al. Effects of topical hyaluronic acid on corneal wound healing in dogs： A pilot study[J].Vet Ophthalmol， 2017， 20（2）：123-130.

[4] 徐新，施丹萍，叶玟希，等. 交联透明质酸衍生物的制备进展[J]. 广东化工，2012，39（5）：99-100.

[5] 陈建澍，王婧茜，易喻，等. 透明质酸及其衍生物研究进展[J].中国生物工程杂志，2015，35（2）：111-118.

[6]NATALIA M， SALWOWSKA M D， KATARZYNA A， et al. Physiochemical properties and application of hyaluronic acid：a systematic review[J].J Cosmet Dermatol，2016，15（4）：520-526.

[7]陈涛，何浩明，薛明玲，等. 毛细管气相色谱法测定交联透明质酸钠凝胶中残留溶剂二甲基亚砜[J].当代化工，2014，43（5）：878-880.

[8]魏健，刘建建，黄思玲，等. 透明质酸交联衍生物的研究进展[J]. 高分子材料科学与工程，2017，33（10）：183-190.

[9]YAZDANI M， SHAHDADFAR A， JACKSON C J， et al. Hyaluronan -based hydrogel scaffolds for limbal stem cell transplantation：A review[J].Cells， 2019， 8（3）：245-255.

[10]NEUMAN M G， NANAU R M， ORU?A-SANCHEZ L， et al. Hyaluronic acid and wound healing[J].Pharm & Pharm Sci， 2015，18（1）：53-60.

[11]国家药典委员会. 中华人民共和国药典[D]. 北京：中国医药科技出版社，2015.

[12]孙悦，刘倩，杨化新. 抗肿瘤类靶向制剂靶向性评价方法研究进展[J].中国新药杂志，2017，26（7）：755-763.

[13]ALANIZ L， CABRERA PV， BLANCO G， et al. Interaction of CD44 with different forms of hyaluronic acid.Its role in adhesion and migration of tumor cells[J]. Cell Commun Adhes， 2016， 9（3）：117-130.

[14]HUANG G，HUANG H.Application of hyaluronic acid as carriers in drug delivery[J].Drug Deliv，2018，25（1）：766-772.

[15]MUDDINETI O S，GHOSH B，BISWAS S.Current trends in using polymer coated gold nanoparticles for cancer therapy[J].Int J Pharm，2015，484（1-2）：252-267.

[16]邱丽筠，黄丽丽，俞淑文.透明质酸在肿瘤治疗药物新型给药系统中的应用[J].中国实用医药，2014，9（16）：238-241.

[17]吴菲，张龙骧，李肖成，等.载腺嘌呤甘草次酸修饰透明质酸纳米粒的制备及其对肝癌细胞增殖的影响[J].中国药理学通报，2018，34（5）：706-712.

[18]邵晓婷，张瑜，郭择邻，等.载穿心莲二萜内酯有效部位的透明质酸-苯硼酸纳米粒的制备[J].中成药，2019，41（11）：2553-2560.

[19]WANG Y，ZHAO Q F，HAN N，et al.Mesoporous silica nanopartic-les in drug delivery and biomedical applications[J]Nanomedicine，2015，11（2）：313-327.

[20]LIAO Z S， HUANG S Y， HUANG J J， et al.Self-Assembled pH-Responsive Polymeric Micelles for Highly Efficient， Non- Cytotoxic Delivery of Doxorubicin Chemotherapy to Inhibit Macrophage Activation： In Vitro Investigatio[J].Biomacromolecules， 2018，19（7）：2772-2781.

[21]龚斯曼，蓝思逸，李菁，等.磁性氧化铁纳米粒在肿瘤诊疗一体化中的应用[J].中国药科大学学报，2019，50（5）：531-539.

[22]杜凯，朱艳红，徐辉碧，等.多功能磁性纳米粒的合成、修饰及生物医学应用[J].化学进展，2011，23（11）：2287-2298.

[23]王祖巧，刘建建，黄思玲，等.透明质酸作为药物传递载体的研究进展[J].食品与药品，2017，19（4）：305-310.

[24]陈路锋，钟红珊，徐克.基于氧化铁的磁性纳米颗粒在肿瘤诊疗中的应用进展[J].中国肿瘤临床，2019，46（8）：416-420.

[25]JYOTSANA N， SHARMA A， CHATURVEDI A， et al. Lipid nanoparticle-mediated siRNA delivery for safe targeting of human CML in vivo[J].Annals of hematology，2019，98（8）：1905-1918.

[26]朱晓玲.核壳结构磁性介孔硅载紫杉醇纳米粒子的制备及其抗肿瘤作用研究[D].开封：河南大学，2017.

[27]孙慧萍，张国喜，程光，等.脂质体药物的制备方法及临床应用[J].中国医药工业杂志，2019，50（10）：1160-1171.

[28]YONG F T， HUA Z， YAN MQ， et al. Overcoming drug-resistant lung cancer by paclitaxel-loaded hyaluronic acid-coated liposomes Targeted to mitochondria[J]. Drug Dev Ind Pharm， 2018， 44（12）：2071-2082.

[29]孙爽.透明质酸修饰载中药多成分纳米脂质载体的研究[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2015.

[30]施晓艳，盛晨鳴，赵慧敏，等.透明质酸修饰新藤黄酸脂质体的制备及其在大鼠体内药动学及肝靶向研究[J].中南药学，2019，17（3）：342-346.

[31]孙聚魁，邓英杰，曹金娜.纳米脂质体研究进展[J].沈阳药科大学学报，2010，27（12）：993-997.

[32]孙爽，尚尔雨，肖洪彬，等. 同时包载人参3种成分的透明质酸修饰的纳米脂质载体的制备及表征[J].中草药，2018，49（16）：3815-3820.

[33]TIAN B， LUO Q， SONG S， et al. Novel surface-modified nanostruc- tured lipid carriers with partially deacetylated water-soluble chitosan for efficient ocular delivery[J]. J Pharm Sci，2012，101（3）：1040-1049.

[34]张坤驰，吕邵娃，王艳宏，等.新型纳米脂质结构载体的制备及应用研究进展[J].中成药，2013，35（2）：368-371.

[35] 傅超萍，张黎明. 基于透明质酸的抗肿瘤药物载体研究进展[J].高分子通报，2019（2）：103-111.

[36]郑坤. 姜黄素——透明质酸高分子前药的制备与释药性能研究[D].武汉：武汉理工大学，2015.

[37]梁静.透明质酸接枝姜黄素前体药物的急性肾损伤靶向治疗研究[D].杭州：浙江大学，2017.

[38]庞鑫. 透明质酸—槲皮素结合物自组装胶束的研究[D]. 济南：山东大学，2014.

[39]ZHAO N， WANG X， QIN L， et al. Effect of hyaluronic acid in bone formation and its applications in dentistry[J]. J Biomed MaterRes Part A， 2016， 104（6）：1560-1569.

[40]JIAN T，AUN R，JIAN C，et al.A Systematic Review on the Sinomenine Derivatives[J].Mini-Rev Med Chem，2018，18（11）：906-917.

[41]WANG Y，LI M，YU X，et al.Sinomenine hydrochloride inhibits cell survival in human hepatoma Huh7 cells[J].Biomed Rep，2018，8（6）：510-516.

[42]WANG D，ZHANG R，JIANG C，et al.Synthesis and anti-inflammatory effect of sinomenine 4-hydroxy esters[J].Chem Nat  Compd，2018，54（1）：1-6.

[43]LIU J，SHAO HR，FANG SY，et al.Evaluation of pharmacokinetic and pharmaco-dynamics of sinomenine-hyaluronic acid conjugate after intra-articular administration for osteoarthritis treatment[J].Drug Des Dev Ther，2019，13：657-665.

[44]刘杰，李大伟，曹心珂，等.透明质酸-青藤碱轭合物的制备及表征[J].中国药学杂志，2015，50（20）：1816-1821.

[45]QIU Y，GUO L，ZHANG S，et al.DNA-based vaccination against hepatitis B virus using dissolving microneedle arrays adjuvanted by cationic liposomes and CPG ODN[J].Drug Deliv，2016，23（7）：2391-2398.

[46]陈娟.透明质酸包裹马钱子碱白蛋白纳米粒的研究[D].南京：南京中医药大学，2012.

[47]占浩慧，黄颖聪，马凤森.微针穿刺性能评价方法研究进展[J].中国药学杂志，2018，53（22）：1890-1895.

[48]POTTER M Q， SUN G S， FRASER J A， et al. Psychological distress in hiparthroscopy patients affects postoperative pain control[J]. Arthroscopy， 2014， 30（2）：195-201.

[49]KNOWLES S R， WILSON J， WILKINSON A， et al. Psychological well-being and quality of life in Crohn's disease patients with anostomy： apreliminary investigation[J]. J Wound Ostomy Conti-nence Nurs.， 2013， 40 （6）：623-629.

[50] 鲁洋，程祝强，金毅，丁智.微针透皮递药系统研究进展[J].中国药学杂志，2018，53（12）：945-950.

[51]GUO R X， WANG T， ZHOU G H， et al. Botany， Phytochemistry， Pharmacology and Toxicity of Strychnos nux-vomica L.： A Review.[J]. Am J Chinese Me， 2018， 46（1）：1-23.

[52]蒙禮娟. 微针所致皮肤创伤愈合对透明质酸透皮能力的影响[D]. 兰州：兰州大学，2017.

[53]陈磊，桂双英，钱珊珊，等.复合物微针的制备及其对盐酸青藤碱透皮性能的影响[J].中国医院药学杂志，2014，34（4）：255-259.

[54]吴星星，曹英骥，桂双英. 自溶性微针的制备及其对盐酸青藤碱凝胶透皮性能的影响[J].安徽医药，2015，19（6）：1035-1038.

[55]吴造展，尹芹，陈丽竹，等. 复合透明质酸微针制剂的制备及优化[J].现代生物医学进展，2016，16（2）：16-18.

[56]PR? E D，CONTI G，SBARBATI A.Hyaluronic Acid（HA） Scaffolds and Multipotent Stromal Cells（MSCs） in Regenerative Medicine[J].Stem Cell Rev Rep，2016，12（6）：664-681.

[57]DALMEDICO M，MEIER M J，FELIX J V C，et al.Hyaluronic acid covers in burn treatment：A systematic review[J].Revista Da Escola De Enfermagem Da Usp，2016，50（3）：522-528.

[58]THAMBI T， PHAN V H G， LEE D S. Stimuli-Sensitive Injectable Hydrogels Based on Polysaccharides and Their Biomedical Applications[J]. Macromol Rapid Commun， 2016， 37（23）：1881-1896.

[59]MOHAMMAD N， SAEED K， SEYED M R. Biological evaluation of the effects of Hyaluronic acid on Poly（3-hydroxybutyrate） based Electrospun Nanocomposite scaffolds for cartilage tissue engineering application[J]. Mater Technol，2019（1）：1-11.

[60]XU C，ZHANG B，WANG X，et al.3D printing of nanocellulose hydrogel scaffolds with tunable mechanical strength towards wound healing application[J]. J Mater Chem B，2018，6（43）：7066-7075.

[61]张?，周尚儒，燕玉奎，等.红芪杂多糖及其透明质酸水凝胶对大鼠骨关节炎的治疗作用[J].免疫学杂志，2019，35（1）：65-70.

[62]LI Y，GUO J，DONG G.Tribological Properties of the Lubricant Released by Temperature-Sensitive Hydrogel[J].Journal of Xi'an Jiaotong University，2017，51（4）：16-22.

[63]CONG Z T，SHI Y B，WANG Y，et al.A novel controlled drug delivery system based on alginate hydrogel/chitosan micelle composites[J].Int J Biol Macromol，2018，107（5）：855-864.

[64]ZHOU H， WANG Z， CAO H， et al. Genipin-crosslinked polyvinyl alcohol/ silk fibroin/nano-hydroxyapatite hydrogel for fabrication of artificial cornea scaffoldsa novel approach to corneal tissue engineering[J].J Biomat Sci-Polym E， 2019， 30（17）：1-16.

[65]MOUSER V H M， DAUTZENBERG N M M， LEVATO R， et al. Ex vivo model unravelling cell distribution effect in hydrogels for cartilagerepair [J]. Altex， 2017， 35（1）：65-76.

[66]WANG T W，CHANG K C，CHEN L H，et al. Injectable Functionalized Self-assembling Nanopeptide Hydrogel on Angiogenesis and Neurogenesis for Central Nervous System Regeneration[J]. Nanoscale， 2017， 9（42）：16281-16292.

[67]FENG S， LI Q， WANG S， et al. Tunable Dual Temperature-Pressure Sensing and Parameter Self-Separating Based on Ionic Hydrogel via Multisynergistic Network Design[J]. Acs Appl Mater Inter， 2019， 11（23）：21049-21057.

[68]李靜静，郭璇，解军，等. 琼脂糖/明胶/透明质酸/细胞外基质水凝胶的制备与性能表征[J].中国组织工程研究，2019，23（18）：2900-2908.

[69]王笑，王路，王振宇.微生物多糖透明质酸生物医用水凝胶研究[J].卫生研究，2019，48（4）：683-688.

[70]张宇帆. 可注射改性透明质酸/海藻酸钠复合水凝胶的制备及性能研究[D].绵阳：西南科技大学，2019.