王洪波，李丽昕， 于雁宾， 孟令展， 白 瑛， 李晓东， 孙艳玲， 刘振文

解放军总医院第五医学中心 a.肝脏移植科； b.病理科， 北京 100039

卟啉病是一种由于血红素生物合成途径中所需酶的缺陷导致的遗传性和代谢性疾病，其代谢途径中8种酶的缺乏可导致8种亚型卟啉病，多数卟啉病为常染色体显性遗传病，最常见的3种亚型包括：急性间歇性卟啉病、迟发性皮肤卟啉病和红细胞生成性原卟啉病(erythropoieticprotoporphyria，EPP)。EPP是卟啉病的一种亚型，由于亚铁螯合酶(ferrochelatase，FECH)基因的突变，导致线粒体铁螯合酶的缺陷，引起原卟啉在红细胞、血浆、肝脏和皮肤的蓄积[1]，出现相应的临床症状。EPP属罕见疾病，其发病率为1/75 000～1/200 000[2]。由于原卟啉易溶于胆汁，随粪便排出，而不溶于水，故该病患者血中红细胞游离原卟啉、粪卟啉为阳性，尿卟啉为阴性。近日解放军总医院第五医学中心诊治1例肝移植术后卟啉病复发患者，短期内出现严重肝脏并发症，经积极治疗后肝功能好转。现将该病例的临床资料进行分析、总结及文献分析，旨在为今后该病的及早诊断和治疗总结临床经验。

1 临床资料

患者男性，46岁，无烟酒不良嗜好。2000年无明显诱因反复出现皮肤巩膜黄染，排除各种病毒性肝炎、自身免疫性肝炎，给予保肝药物治疗。2006年于当地医院行肝穿刺活检术，提示“中度肝硬化、肝内小胆管阻塞”给予药物对症治疗。2009年10月因“反复腹痛”诊断“胆囊结石伴胆囊炎”，行“胆囊切除术”，术后恢复顺利。2009年11月再次出现腹胀、腹痛，诊断肠梗阻，对症治疗好转。2009年12月病情加重，相关检查TBil 345 μmol/L，DBil 262 μmol/L，ALP 188 U/L，GGT 157 U/L，ALT 81 U/L，AST 100 U/L，PT 15.9 s，PTA 50%；腹部增强CT：肝硬化、脾大、腹水、食道胃底静脉曲张、胆总管扩张，胆囊切除术后。考虑原发性硬化性胆管炎可能性大，于2010年1月在外院行肝移植术，病理诊断结果：结节性肝硬化，局部组织自溶，肝细胞、胆管及肝窦内可见弥漫胆栓。恢复顺利。长期服用他克莫司胶囊1 mg/12 h、吗替麦考酚酯胶囊0.5 g/12 h，术后9年间定期复查肝功指标基本正常，FK506浓度维持在3～4 ng/ml。2019年7月因劳累和生气后再次出现皮肤巩膜黄染，相关检查：TBil 100～200 μmol/L，Hb 100～90 g/L。给予思美泰保肝利胆治疗未见明显好转。11月22日就诊于本院，化验病毒性肝炎、自身免疫性肝炎指标均为阴性，TBil 113 μmol/L，DBil 89 μmol/L，ALT 112 U/L，AST 113 U/L，ALP 193 U/L，GGT 583 U/L，Hb 88 g/L，PT 14.9 s，PTA 53.7%。磁共振胰胆管造影：胆总管中断，部分显示不清，肝内胆管未见明显扩张(图1a)。腹部增强CT提示脾大、少量腹水，胆囊切除术后；肝动脉和门静脉血供未见异常。并行肝穿刺活检术，在等待肝穿结果期间患者出现呕血、解血便，胃镜诊断食道静脉曲张(中度)破裂出血，给予硬化剂治疗。TBil持续升高(TBil 283 μmol/L、DBil 215 μmol/L)，PT 17.4 s，PTA 43.9%，大便颜色略浅。为排除胆道梗阻引起淤胆，于12月6日行经内镜逆行胰胆管造影支架植入术，术中造影示胆总管中段局限性狭窄，其上胆管略扩张，柱状球囊扩张狭窄段至8 mm(图1b)，取石球囊清理胆管，取出少许泥沙样结石，放置2支8.5Fr-9 cm“双猪尾”塑料支架(图1c)，术后出现发热，体温39 ℃，复查WBC 12×109/L、TBil 421 μmol/L、DBil 317 μmol/L，诊断胆道感染，给予抗生素药物治疗后体温恢复正常，复查TBil下降到233 μmol/L，之后未能继续下降。病理结果示：肝小叶结构紊乱，汇管区内轻中度炎细胞浸润，部分小胆管及边缘胆管管腔内充满棕红色粗大管型，部分细胆管反应增生，伴少量中性白细胞浸润。小叶内肝细胞明显肿大，胞浆内可见大小不一的棕红色颗粒，多数毛细胆管扩张，充以红棕色圆形“胆栓”(图2a)，偏光镜下肝细胞浆内或窦内沉积物部分呈鲜红色双折光，其中可见Maltese(马耳他)十字(图2b)，提示卟啉病。追问病史，患者自幼(3岁开始)出现日光照射皮肤后出现疼痛症状，随即出现水肿、水疱，之后结痂、蜕皮好转，尤以面部和双手明显(图3)。既往在皮肤科诊断“日光性皮炎”，给予避光指导，未重视。肝移植术后光过敏反应仍然存在，且未减轻。2019年12月该患者于北京协和医院化验尿卟啉、尿胆原、尿含铁血黄素均为阴性。便卟啉以及红细胞游离原卟啉未能化验。追问病史，患者外婆(已过世)也有相似症状，但未予诊治，其余家属均无此症状。为进一步明确诊断，患者以及父母均行FECH基因检测，对家系进行筛查。结果显示，患者本人以及母亲均检测到相应的突变位点，父亲此基因无突变(表1)。借阅2010年院外肝脏移植手术时病肝病理切片，偏光镜病理结果同样可见Maltese十字(图4)，考虑患者移植术前也存在卟啉代谢异常表现。综上，排除肝移植术后常见并发症(如嗜肝病毒感染、急性慢性排斥反应、胆道并发症、肝脏血供异常)，该患者诊断肝移植术后EPP复发。明确诊断EPP后，因针对肝脏病变无特异性治疗方案，予以熊去氧胆酸、思美泰等保肝利胆治疗，间断输注红细胞、血浆改善贫血和凝血指标。该患者合并中度食道胃底静脉曲张，且有明确上消化道出血病史，没有尝试糖皮质激素减轻淤胆治疗，最终患者TBil降至209 μmol/L及 ALP、GGT水平略有下降出院，随访3个月病情稳定，体力明显恢复。

2 讨论

EPP首先于1961年由Magnus等提出，是常染色体显性遗传病，原卟啉 Ⅸ 经亚铁螯合酶转变为血红素，当该酶缺乏时可导致过多的原卟啉在红细胞、血浆、皮肤及肝脏内聚集，从而引起相关临床症状。因此EPP患者红细胞、血浆、大便中原卟啉增加，而尿卟啉阴性。我国报道的EPP多以皮肤表现为主[3]，一般发生于幼儿时期(3～5岁)，主要表现为皮肤呈灼烧样疼痛，伴红斑、水疱，以较长时间暴露在日光的皮肤最明显，如手背指关节皮纹加深粗糙、面部皮肤出现皮疹结痂。由于原卟啉逐渐堆积于皮肤及真皮血管内，在日光照射下容易引起光敏反应。减少光过敏是EPP皮肤病变的基本治疗，尤其是春天和夏天紫外线比较强烈，患者需注意通过遮盖皮肤减少阳光照射，同时β胡萝卜素可通过增强患者对日光的耐受起到保护作用。补骨脂素长波紫外线可增加真皮厚度和表皮黑素，对EPP皮肤病变可能有帮助[4]。

注：a，磁共振胰胆管造影胆总管中段局部显示不清(黄色箭头所示)；b，经内镜逆行胰胆管造影术中造影示胆总管中度局限性狭窄(黄色箭头所示)；c，柱状球囊扩张狭窄段至8mm，取石球囊清理胆管，狭窄段基本消失(黄色箭头所示)。

注：a，HE 染色(×20)；b，偏光镜下可见Maltese十字(黄色箭头

图3 手背指关节皮纹加深粗糙、面部皮肤出现皮疹结痂

注：a，肝细胞、胆管及肝窦内可见弥漫胆栓(HE 染色，×10 )；b，偏光镜下可见Maltese十字(黄色箭头所示，×20)。

腹痛是EPP最突出的症状，发作性的绞痛大多较重，甚至难以忍受，疼痛部位可以局限，也可以波及整个腹部，或放射至背部，可伴恶心、呕吐。国内文献报道有些患者立位腹平片提示肠梗阻，检查时无明显器质性病变，因此不少病例被误诊为神经官能症甚至误诊为急腹症，采取外科探查手术。该患者在发病时反复出现腹痛、腹胀，诊断为胆囊结石伴胆囊炎和肠梗阻。腹痛症状发作时未与该病联系起来。

表1 患者及家系基因检测结果

EPP患者中肝胆系统受累并不常见，5%～20%的患者可出现肝胆系统的并发症[5-7]。目前对于肝脏损伤性病变认为有2种机制：原卟啉的蓄积作用和其诱发的氧化应激反应[8]。由于原卟啉不溶于水，不能经尿液排出，故化验尿卟啉为阴性；但原卟啉是脂溶性的，易溶于胆汁，过多的卟啉积聚于肝内，可引起肝内原卟啉胆汁淤积，胆栓形成，导致肝细胞损伤甚至发展到肝硬化、肝衰竭。发展到不可逆的胆汁淤积性肝衰竭的概率为3%[9]。当患者出现严重肝脏或者胆道并发症时，如未能与皮肤症状相联系，可能造成误诊。

当患者卟啉病已导致肝硬化，甚至肝衰竭，无有效治疗方法，可服用优思弗、消胆胺，促进原卟啉从粪便排泄，并可短期应用糖皮质激素减轻淤胆。文献[10]报道，可通过反复输注含铁血红素、血浆置换多余的原卟啉来治疗EPP。对于每年发作4次及以上的患者可考虑预防性输注或按需输注高铁血红素。为防止反复发作，预防性输注可以每月、每半月或者每周1次。这些患者的管理需高度的个体化。当肝脏合并严重的肝损伤进展到肝硬化失代偿或者肝衰竭时，肝移植是唯一有效的治疗方法。本中心报道的该例患者，肝移植10年后，仍出现卟啉病的复发。移植后骨髓中原卟啉的过量生产仍在继续，这可能导致同种异体移植后疾病复发。虽然卟啉病属于基因缺陷引起的遗传代谢病，肝移植手术不能改变患者的基因缺陷，但可以根治肝硬化、肝衰竭，对于延长患者生命以及改善生活质量起着不可或缺的作用。

国内外也有一些相关报道。Zhang等[11]曾报道1例32岁男性患者因红细胞生成性原卟啉症导致肝衰竭，行肝移植手术，术后随访3年无复发。一项针对美国所有因EPP肝病进行肝移植的回顾性研究[12]，搜集了1979年-2004年12例男性和8例女性EPP患者行肝移植手术，术后1、5、10年的总体生存率分别为85%、69%和47%。因复发性EPP肝病，分别在移植后1.8、12.6和14.5年时对3例患者进行了再次移植(第3例患者在第2次移植后23个月仍存活，没有EPP肝病复发)。肝移植后61～73个月，3例患者死于复发性 EPP。另一项针对欧洲的因EPP肝病移植的回顾性研究[13]，在欧洲肝移植登记处中搜索数据，在1983年-2008年31例欧洲EPP患者进行了35次肝移植手术。61.3%患者为男性，初次移植时的平均年龄为39(49～60)岁。患者总体生存率：1年为77%，5年和10年为66%。移植肝中EPP的总复发率为69%。这些患者的总体生存率与其他具有肝移植适应证患者的生存率相当。如果能及时发现容易出现严重肝病的患者，可以为他们提供治愈性造血干细胞移植，从而避免肝移植。

综上所述，当患者幼年时出现日晒部位皮肤灼烧样疼痛，伴水疱结痂时，除常规避光、补充胡萝卜素外，须进一步排查有无卟啉病的可能以及有无肝脏受累表现，这部分患者需要定期监测肝功能和腹部超声，必要时行皮肤、肝活检和基因检测。肝组织学偏光显微镜下Maltese十字样，是诊断EPP肝受累的直接证据。该病临床较少见，需皮肤科医生和肝病科医生提高对该病的认知，制订个体化的随访频率和检查内容，早发现、早干预。