王红玉， 吴 捷

中国医科大学附属盛京医院 小儿消化内科， 沈阳 110000

肝脏是人类的重要器官之一，儿童期由于身体各个器官尚未发育完善，受到病原菌感染、接触有害化学物质、使用药物等因素后容易累及肝脏出现临床症状或肝功能异常。肝功能异常指肝脏受到某些致病因素损害，引起肝脏功能代谢及形态结构发生了异常。近年来因肝功能异常入院患儿逐渐增多，不同病因的治疗及预后存在差异。本文主要通过收集以肝功能异常为主诉就诊的住院患儿资料，回顾性分析引起学龄期及初入青春期儿童肝功能异常的病因。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月-2019年12月因“肝功能异常原因待查”收入本院小儿消化内科的6～14岁的儿童，其中男89例，女57例。按年龄分为低年龄组(6～9岁)102例，高年龄组(10～12岁)44例。所有患儿在纳入前均通过影像学等检查排除外科疾病所致肝功能异常。儿童非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)诊断符合2018年《儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识》[1]，所有患儿在入院后均完善肝胆脾彩超或肝脏CT诊断，同时排除酒精性、药物性及遗传代谢性疾病所致肝损伤。药物性肝损伤(DILI)参考2017年《药物性肝损伤诊治指南》[2]，明确存在用药病史，同时除外其他原因所致肝损伤。儿童肝豆状核变性(Wilson’s disease，WD)主要符合2018年欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会制定的诊断意见[3]。Alagille综合征、假肥大性肌营养不良(Duchenne/Becker muscular dystrophy，DMD)、糖原累积症主要根据临床表现、特殊体征、化验结果回报及基因检查综合分析进行诊断[4-6]。自身免疫性肝炎主要参考2019年Sciveres等提出的《青少年自身免疫性肝炎的最新诊断和治疗策略》[7]。血友病诊断主要根据患者临床症状、家族史及化验结果回报综合诊断[8]。感染相关性肝炎目前缺乏明确诊断标准，感染所致肝损伤通常为排除性诊断，明确病原学感染通常在抗感染治疗后ALT恢复良好，同时除外其他原因所致肝损伤。

1.2 检测方法 收集患者血常规、C反应蛋白、肝功能、肝炎病毒、病毒抗体八项(包括流行性腮腺炎、麻疹病毒、柯萨奇病毒、艾柯病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒)、肺炎支原体抗体、肺炎衣原体抗体、EB病毒抗体及DNA定量、单纯疱疹病毒、铜蓝蛋白、甲状腺功能、凝血功能、肝病自身抗体、抗核抗体系列、抗中性粒细胞胞浆抗体，根据情况部分患儿完善血细菌培养、甲胎蛋白、尿细菌培养、抗链球菌溶血素“O”试验、人轮状病毒、诺如病毒、结核斑点试验。均完善肝胆脾胰彩超，必要时行肝脏CT、磁共振肝胆管造影(MRCP)、遗传代谢筛查及基因检测。

1.3 肝损伤程度分级 ALT≤40 U/L为正常；41～199 U/L为轻度升高；200～600 U/L为中度升高；>600 U/L为严重升高[9]。

1.4 伦理学审查 本研究方案经由中国医科大学附属盛京医院伦理委员会审批(批号：2020PS515K)。

2 结果

2.1 肝功能异常疾病谱特点 结合患儿临床表现、血清病原学分析、影像学检查和基因检测等方法，发现感染原因所致肝损伤99例(67.8%)(非嗜肝病毒感染98例、乙型肝炎1例)、NAFLD 22例(15.1%)、遗传代谢性疾病9例(6.2%)、DILI 8例(5.5%)、肝癌2例(1.4%)、血友病1例(0.7%)、自身免疫性肝炎1例(0.7%)、不明原因肝损伤4例(2.7%)(高度怀疑为遗传代谢性疾病，但家属拒绝进一步完善基因检查)。遗传代谢病包含WD 5例、DMD 2例、Alagille综合征1例、糖原累积症1例。各病因所致肝功能异常在男女中发病差异无统计学意义(χ2=6.861，P>0.05)；各病因所致肝损伤在不同年龄组间差异有统计学意义(χ2=32.76，P<0.05)。

2.2 感染所致肝损伤病因分布 感染相关性肝损伤的99例患儿中疱疹病毒属58例(39.7%)(包括EB病毒和单纯疱疹病毒)、肺炎支原体及衣原体感染19例(13.0%)、肠道病毒感染8例(5.5%)(包括柯萨奇病毒、艾柯病毒、轮状病毒及诺如病毒)、呼吸道病毒感染5例(3.4%)(包含流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒)、细菌感染5例(3.4%)、结核杆菌感染2例(1.4%)、其他病原未明确者1例(0.7%，该患儿有发热等上呼吸道感染表现，但病原学检测均阴性)、乙型肝炎1例(0.7%)。EB病毒感染者56例(38.4%)，仍为引起儿童肝功能异常的主要原因。

2.3 主要临床特点 各原因所致肝功能异常损伤程度具体见表1，各种原因所致肝损伤程度中ALT中度和严重升高占78.1%，分析不同原因所致肝损伤程度差异无统计学意义(χ2=17.382，P>0.05)。肝功能异常中男女比例约为1.6∶1。在收治的146例患儿中，50例(34.2%)患儿因发热咳嗽等上呼吸道感染就诊发现ALT升高，22例(15.1%)因入园常规体检化验肝功能时发现，15例(10.3%)呕吐腹痛、腹泻，11例(7.5%)因发热伴呕吐等胃肠炎症状就诊，其余患儿检测肝功能原因：14例(9.6%)皮肤黄染或尿黄、11例(7.5%)皮疹、9例(6.2%)眼睑水肿、6例(4.1%)乏力及食欲差、2例(1.4%)特殊面容或体征、2例(1.4%)颈部淋巴结肿大、1例(0.7%)不明原因晕厥、1例(0.7%)惊厥、1例(0.7%)小腿部疼痛、1例(0.7%)凝血功能障碍。

表1 不同原因所致肝损伤程度

2.4 不同年龄、性别分组ALT水平比较 ALT在低年龄组与高年龄组间[(506.73±420.74) U/L vs (504.27±513.85) U/L]及男性和女性组间[(531.08±480.87) U/L vs (466.82±395.07) U/L]比较，差异均无统计学意义(t值分别为0.030、0.843，P值均>0.05)。

3 讨论

近2年来本院小儿消化内科诊治的146例肝功能异常的学龄期及初入青春期儿童中，142例(97.3%)明确病因，包括多种疾病，非嗜肝病毒感染仍为引起大龄儿童肝功能异常的首位原因，比例约为67.1%，在感染中疱疹病毒属占58例(39.7%)，其次为支原体及衣原体感染19例(13.0%)。导致肝功能异常的第二大因素主要为NAFLD，占15.1%；再次为遗传代谢性疾病9例(6.2%)，包括WD 5例；DILI占8例，患儿均因皮疹或皮肤黄染入院，入院前1～4周内均有不同剂量应用药物病史，其中4例患儿服用中药史、1例患儿曾误服50粒对乙酰氨基酚、2例患儿服用激素类药物持续超过2周、1例患儿大剂量服用抗癫痫药物持续约3周；其他原因包括血液性疾病、肿瘤、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、不明原因肝损伤。在本科收治的146例患儿中，乙型肝炎1例(0.7%)，考虑患儿多数于门诊化验肝炎病毒，因此发现存在异常时即转至传染科，因此可能与既往报道存在一定差异。在本研究中发现肝损伤程度中度及严重升高者114例，可能与儿童年龄小肝功能发育不完善容易受到理化因素影响有关。

感染所致肝损伤程度与患儿年龄及自身因素有关，患儿的临床症状表现不一，早期抗感染及保肝降酶治疗后ALT恢复较快。在本研究中，疱疹病毒属感染为主要病因，EB病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒感染是导致小儿肝炎发生的主要因素，但巨细胞病毒感染所致肝损伤好发于婴幼儿期[10]。EB病毒可在肝脏中复制[11]，Kofteridis等[12]报道EB病毒感染所致肝损伤极为常见，多数无明显症状；但在某些情况下，尽管无症状表现，仍可导致暴发性肝炎。本研究中，EB病毒感染引起传染性单核细胞增多症患者18例，年龄越大越具有典型“发热、咽峡炎、淋巴结肿大”三联征表现[13]；EB病毒引起严重肝损伤6例，经抗病毒治疗后均取得较好疗效。其次为肺炎支原体感染，目前一些学者认为肺炎支原体累及肝脏存在两个机制：其一，直接感染肝脏中的上皮细胞;其二，肺炎支原体感染引起全身性炎症反应，产生多种细胞因子，从而累及肝脏等器官[14]。同时近年有许多肺炎支原体感染后累积肝脏的文献报道。一项纳入1044例儿童的研究[15]发现其中80例肺炎支原体感染患儿伴有不同程度ALT升高。在本研究中，肺炎支原体感染后引起ALT升高19例，其中6例为严重升高，同时患儿均伴有咳嗽、发热等不同程度呼吸道感染症状，入院时间多数集中在秋季和冬季，经过抗感染及保肝降酶治疗后临床症状明显好转，ALT水平均有下降甚至降至正常范围，因此早期化验及治疗可明显改善预后。本研究中，4例感染(2例EB感染、1例细菌感染、1例肺炎支原体感染)患儿均有口服扑热息痛及布洛芬退热，平均2～3 h/次，平均用药时间为1周，因此不能完全除外药物因素的影响，但其他病因所致肝损伤在就诊前均无明确其他用药史。

本研究中，NAFLD引起的肝损伤为学龄期儿童不明原因肝功能异常的第二大原因。在儿童中NAFLD总体患病率已达到约10%，然而在肥胖儿童中高达40%～70%[16]。NAFLD已成为引起肝功能异常的主要病因之一[17]，目前NAFLD具体发病机制尚未明确，但肥胖为其危险因素[18]。在本研究中22例NAFLD患儿均为肥胖儿童，19例伴有胰岛素抵抗。目前NAFLD的治疗主要为改变生活方式、改善胰岛素抵抗等[1]。因此早期限制饮食、适当增加运动可有效预防NAFLD的发生。其次，遗传代谢病所致学龄期儿童肝功能异常比例较高。遗传代谢性肝病是指由于基因突变所致肝脏代谢功能异常的一类疾病，近年该类疾病发病率较高，可能与基因检测方法的完善及临床重视程度增加有关。本研究中WD占5例，与既往报道导致儿童肝功能异常原因相符合[19]。WD是ATP7B基因突变引起的一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传疾病，发病率约为1/3万，规律应用D-青霉胺或曲恩汀治疗后24 h尿铜排泄应增加，坚持治疗3个月左右患儿症状逐渐好转。但若未得到充分的认识和治疗，肝病可发展为肝硬化和肝衰竭，甚至可能造成迅速的或不可逆的脑损伤[3]，因此早期发现具有重要意义。

DILI也为引起儿童肝功能异常的重要原因。肝脏在药物代谢中发挥重要作用[20]，DILI是由于过量服用某些化学或药物制剂引起肝脏毒性，有时甚至在治疗剂量内服用，也可能造成器官损伤，从而引起肝功能异常甚至肝衰竭[21]。据报道在美国、英国等欧美国家，药物是引起急性肝衰竭的主要原因。在中国，中草药是儿童DILI的重要原因[22]。2012年报道的一项回顾性研究[23]中，641例肝功能异常患儿中64例由DILI引起，占10%。一项研究[24]纳入了2004年-2014年的184例DILI患儿，因中药引起的肝损伤占52例(28.3%)。在本研究中，由中药引起的肝损伤占4例，ALT均呈中度至严重升高，其中1例患儿入院时即有急性肝衰竭；1例患儿大剂量应用对乙酰氨基酚后出现严重肝损伤。DILI患儿在停用引起肝损伤的药物，同时积极治疗后肝功能恢复较好。因此在儿童期合理应用药物，尽量减少药物因素引起的肝损伤发生具有重要意义。

综上，本科诊治的146例儿童中，感染仍为主要因素，考虑与患儿年龄小肝脏发育不完善及免疫系统容易受累有关，因此早期控制原发感染及保肝治疗具有重要意义；其次随生活水平提高及生活方式的改变，多数儿童出现超重和代谢紊乱等情况，因此早期控制体质量及改善生活习惯具有重要作用；近年来中药所致肝损伤也是需重点关注的因素之一，因此在儿童期需合理用药；同样遗传代谢性疾病近年来发病率逐渐升高，可能与临床认知程度及基因检测方法的逐渐完善有关。但早期基因检测对儿童疾病诊断及预后指导具有关键作用。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：王红玉负责课题设计，资料分析，撰写论文；吴捷负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。