李林潞 毛昀 褚雪镭

[摘要] 目的 探討影响广泛期小细胞肺癌生存的预后因素。 方法 回顾性分析2011年1月—2019年1月在中日友好医院及中国中医科学院望京医院住院治疗的广泛期小细胞肺癌157例患者的临床资料。单因素分析采用Log-Rank检验分析，生存率曲线组间比较采用Kaplan-Meier法，对单因素分析提示差异有统计学意义的变量行多因素COX比例风险回归模型分析。 结果 患者性别、确诊时是否存在阻塞性肺炎、肝转移、是否行胸部放疗、一线化疗周期数、二线化疗周期数等6个因素是广泛期小细胞肺癌预后的独立影响因素（P < 0.05）。其中，女性、一线化疗≥1周期、二线化疗周期数为4～6周期、行胸部放疗是广泛期小细胞肺癌预后的保护性因素（P < 0.05），确诊时存在阻塞性肺炎、肝转移是广泛期小细胞肺癌患者预后的危险因素（P < 0.05）。 结论 女性性别、一线化疗周期数≥1周期、二线化疗周期数为4～6周期、行胸部放疗的广泛期小细胞肺癌患者预后更佳，确诊时已发生阻塞性肺炎及肝转移的广泛期小细胞肺癌患者预后较差。

[关键词] 小细胞肺癌;预后;广泛期;化疗;放疗

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（b）-0008-05

[Abstract] Objective To investigate the prognostic factors of extensive disease-small cell lung cancer. Methods The clinical data of 157 patients with extensive disease-small cell lung cancer who were hospitalized in China-Japan Friendship Hospital and Wangjing Hospital of Chinese Academy of Chinese Medical Sciences from January 2011 to January 2019 were analyzed retrospectively. Log-Rank test was used for univariate analysis， Kaplan-Meier method was used for comparison of survival curve between groups， and multivariate COX proportional hazard regression model was used for multivariate analysis of variables with statistically significant difference indicated by univariate analysis. Results Six factors， including patient gender， whether have presence of obstructive pneumonia at the time of diagnosis， liver metastasis， whether have thoracic radiation therapy， number of cycles of first-line chemotherapy， and number of cycles of second-line chemotherapy， were independent influencing factors for prognosis of extensive disease-small cell lung cancer （P < 0.05）. Among them， female， the first-line chemotherapy ≥one cycle， number of the second-line chemotherapy cycles four to six cycles， and have thoracic radiation therapy were protective factors for the prognosis of extensive disease-small cell lung cancer patients （P < 0.05）， and presence of obstructive pneumonia at the time of diagnosis and liver metastasis were risk factors for the prognosis of extensive disease-small cell lung cancer patients （P < 0.05）. Conclusion Extensive disease-small cell lung cancer patients with female gender， the first-line chemotherapy cycles ≥one cycle， and the second-line chemotherapy cycles four to six cycles， have thoracic radiation therapy， have better prognosis， while extensive disease-small cell lung cancer patients with obstructive pneumonia and liver metastasis at the time of diagnosis have worse prognosis.

[Key words] Small cell lung cancer; Prognosis; Extensive disease; Chemotherapy; Radiation therapy

肺癌是目前临床常见恶性肿瘤，占新增癌症人数的11.6%，为209.4万例，预估死亡人数占所有癌症的18.4%[1]。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）倍增时间短，侵袭性强，在疾病早期即易发生远处转移，60%～70%的SCLC患者就诊时已处于广泛期（extensive disease，ED）[2]，失去了手术治疗机会。ED-SCLC的内科治疗目前仍以放化疗为主[3-4]，但患者放化疗后易产生多药耐药、放化疗副反应较重、疾病控制率低等诸多原因引起的临床难以严格按照指南推荐的标准执行放化疗方案。为了解目前放化疗在ED-SCLC患者当中的应用情况，本研究就真实世界的临床数据进行了生存期相关因素的分析，旨在为ED-SCLC的治疗提供循证学依据，为临床个体化方案的实施提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月—2019年1月于中日友好医院及中国中医科学院望京医院住院治疗有明确组织学或细胞学病理确诊为ED-SCLC的患者157例。排除合并其他肿瘤、确诊时间不详并难以获取、治疗经过不完整、治疗方式难以归类、随访后无法获取准确生存期的患者。

1.2 资料的采集

通过中日友好医院、中国中医科学院望京医院电子病历系统，记录患者姓名、性别、年龄、吸烟史、肿瘤家族史、确诊日期、死亡日期、原发灶位置、联系方式、确诊时是否存在远处转移及转移部位、确诊时是否合并胸腔积液、心包积液、阻塞性肺炎，以及详细治疗经过：一线、二线化疗，胸部放疗、脑部放疗等。在院期间没发生死亡事件患者的生存期通过电话、短信等方式随访获得，末次随访时间为2019年7月31日，生存期以月为单位。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对所得数据进行分析，GraphPad Prism7进行生存曲线绘制，Rversion3.6.2建立ED-SCLC预后风险模型。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。单因素分析采用Log-Rank检验分析，生存率曲线组间比较采用Kaplan-Meier法，對单因素分析提示存在显著差异的变量行多因素COX比例风险回归模型分析，对于有意义的变量进行广泛期小细胞肺癌预后风险模型的建立，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同类别ED-SCLC患者中位生存期及生存曲线Log-Rank整体比较

本研究共收集157例ED-SCLC患者的临床资料，截止末次随访日期存活患者11例。157例ED-SCLC患者，中位生存期为11.53个月，1、2、5年生存率分别为47.8%、12.7%、1.3%;平均年龄（63.89±9.724）岁，其中男121例，平均年龄（63.603±9.792）岁;女36例，平均年龄（64.861±9.562）岁。单因素分析结果显示，性别、年龄、是否有吸烟史、确诊时是否合并阻塞性肺炎、是否发生骨转移、肝转移、肾上腺转移与生存期有显著相关性（P < 0.05）。见表1。

2.2 不同治疗方式ED-SCLC患者中位生存期及生存曲线Log-Rank整体比较

治疗方面，接受胸部放疗、脑部放疗患者中位生存时间均比未接受者长。一线化疗≥7周期患者21例，其中（依托泊苷+顺铂）EP/（依托泊苷+卡铂）CE方案19例、（紫杉醇+顺铂）TP方案2例，二线化疗≥7周期患者2例，为12周期EP和8周期CE方案。结果显示：胸部放疗、脑部放疗、一线化疗周期数、二线化疗周期数、一线化疗方案、二线化疗方案与生存期有显著相关性（P < 0.01）。见表2。

2.3 COX比例风险回归模型分析

将单因素分析结果中差异有统计学意义的变量纳入COX比例风险回归模型分析。变量赋值如下：性别（1=男，2=女）;阻塞性肺炎（0=否，1=是）;肝转移（0=否，1=是）;一线化疗周期数（0=未化疗，1=1～3周期，2=4～6周期，3=≥7周期）;二线化疗周期数（0=未化疗，1=1～3周期，2=4～6周期，3=≥7周期）;胸部放疗（0=否，1=是）。结果显示性别、确诊时是否存在阻塞性肺炎、肝转移、是否行胸部放疗、一线化疗周期数、二线化疗周期数在4～6周期是影响ED-SCLC患者生存期的独立影响因素（表3），Kaplan-Meier生存曲线见图1～6。女性患者死亡风险是男性患者的0.450倍;确诊时存在阻塞性肺炎患者的死亡风险是未存在患者的1.795倍;确诊时存在肝转移患者死亡风险是未发生肝转移患者的1.957倍。行胸部放疗患者死亡风险是未行患者的0.495倍，一线化疗周期数1～3周期、4～6周期和≥7周期的患者死亡风险分别是未化疗患者的0.056倍、0.028倍、0.026倍;二线化疗周期数1～3周期、4～6周期和≥7周期的患者死亡风险分别是未化疗患者的0.747倍、0.395倍、0.669倍，二线化疗周期数为4～6周期的患者生存期优于化疗1～3周期或≥7周期的患者。

2.4 ED-SCLC预后风险模型的建立

根据COX比例风险回归模型及回归系数转化后的各变量评分等信息，建立ED-SCLC预后风险模型，见图7。如预测某患者生存率，在确定影响其预后的6个变量的取值后，做垂直于列线图顶端积分线的垂线得到相应评分，相加所有变量的评分，最后通过底部的总分线在其下方的预测线上则可预测生存率。

3 讨论

SCLC是一种高侵袭性的支气管神经内分泌肿瘤，占肺癌的15%～20%，中位生存期为7～11个月[5]。本研究纳入157例ED-SCLC患者的中位生存期为11.53个月，1、2、5年生存率分别为47.8%、12.7%、1.3%，与既往研究结果相似[6-7]。与本研究结果相似，Singh等[8]的研究结果也显示性别独立影响预后，Wheatley-Price等[9]的研究中女性患者较男性患者生存期更长，究其原因可能与男性吸烟、伴有更多并发症有关。SCLC多为中央型，多起自叶或主支气管黏膜上皮或腺体[10]，倾向于在支气管黏膜下生长，易致阻塞性肺炎的发生。本研究中阻塞性肺炎为ED-SCLC的危险因素，提示肺部基础疾病影响ED-SCLC患者预后，与包晓薇等[11]的研究结论相似。由于SCLC生长迅速，倍增时间远短于鳞癌及腺癌的倍增时间[12]，故易在早期发生远处转移，与现有研究结果相似[13-14]，肝转移影响ED-SCLC预后，提示SCLC恶性程度较高，应早治疗、早诊断，预防远处转移的发生。

化療仍是SCLC的主要治疗手段，EP方案目前仍作为治疗SCLC的一线化疗方案[15]。关于伊立替康联合顺铂方案是否优于EP方案说法不一[16-17]，本研究结果示依托泊苷联合铂类作为一线化疗方案对生存期的影响优于伊立替康联合铂类方案，但本研究中一线化疗应用伊立替康联合铂类方案患者仅7例，远少于应用依托泊苷联合铂类方案患者数量。多因素分析中化疗方案并不是ED-SCLC患者生存期的独立预后因素，可进一步进行探索。本研究中一线化疗周期数为1～3周期的患者更换化疗方案原因为：疾病稳定、进展、副反应较严重、患者自感体质差拒绝化疗、患者拒绝化疗未记录原因、不详等，提示原发耐药可能是影响一线化疗周期数的重要影响因素。与任晓旭等[18]的研究结果相似，完成>4周期ED-SCLC患者有明显的生存期获益，本研究发现一线化疗周期数≥7周期患者生存期获益最多，提示一线化疗不易发生耐药且能耐受≥7周期化疗的患者的生存期更长。与一线化疗周期数不同，二线化疗周期数在4～6周期是ED-SCLC的保护因素，而二线化疗周期数≥7周期患者仅有2例，提示ED-SCLC患者接受二线化疗周期数有限。放疗可减少SCLC局部复发率，提高总生存期，本研究结果中行脑部放疗的患者中位生存期19.133个月，明显长于未行脑部放疗ED-SCLC患者，这一结果提示行脑部放疗患者生存期获益更优。同时，本研究结果中胸部放疗是SCLC的保护因素，与既往研究相似[19-21]，提示SCLC对于放疗较为敏感，放疗仍是SCLC局部治疗的有效手段。

本研究通过回顾性查阅临床资料进行ED-SCLC预后相关因素的分析，发现性别、确诊时是否存在阻塞性肺炎、肝转移、是否行胸部放疗、一线化疗周期数、二线化疗周期数在4～6周期是影响ED-SCLC患者生存期的独立影响因素。但本研究仍有一定的局限性，在进一步的研究中可通过加强随访力度、纳入门诊患者、进行更多不同体系医疗机构患者临床信息的搜索以完善ED-SCLC预后因素分析。

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（收稿日期：2020-02-06）