河南省食品药品审评查验中心 （河南 郑州 450000）

内容提要： 环氧乙烷灭菌和辐照灭菌是目前多数无菌医疗器械生产企业常采用的两种灭菌方法，文章论述了两种灭菌方法的灭菌原理，优缺点，为无菌医疗器械的灭菌方法的选择提供了参考。

人体在接触到外来的细菌、病毒时容易引起感染，因此产品需要无菌供应。随着医疗器械行业的快速发展，无菌医疗器械被广泛应用，无菌医疗器械是指无活微生物的产品，理论上讲是一种绝对的情况，不能保证每一件产品是无菌的，因此无菌定义为在医疗器械中存在活微生物的概率，用无菌保证水平（SAL）来确定无菌的具体量化要求，其无菌保证水平（SAL）应不超过10-6[1]。

灭菌是指杀灭或除去一切微生物的种类（细菌、真菌、病毒等）和存在形式（营养体、繁殖体、芽孢、包囊等）过程[2]。本文介绍了无菌医疗器械生产的环氧乙烷灭菌和辐照灭菌2种常用的灭菌方法及其选择，以供医疗器械审评单位和生产企业参考。

1.环氧乙烷灭菌方法概述

1.1 环氧乙烷的特点和灭菌原理

医疗器械常用的灭菌方法有干热灭菌、湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、过氧化氢灭菌、臭氧灭菌、辐照灭菌，其中环氧乙烷灭菌法以其低温低湿，穿透力强，杀菌谱广，成本低得以广泛应用。我国无菌医疗器械生产企业普遍采用环氧乙烷灭菌。

环氧乙烷（Ethylene Oxide，EO)，分子式C2H4O，EO可在常温下杀灭各种微生物。EO的蒸汽压比较大，所以对灭菌物品的穿透性强，可以扩散到物品深处，大大提高灭菌效果，多数不宜用一般方法灭菌的物品均可用环氧乙烷灭菌[3,4]。

1.2 环氧乙烷的毒性及残留要求

环氧乙烷毒性属中等毒类，气体可经呼吸道吸收，易透过衣服、手套而被皮肤吸收。与人体长期接触或可引起细胞畸变和癌变[5]。刺激性强烈、致敏性明显。其腐蚀性对眼、呼吸道会造成损伤[6]。

不同的物品环氧乙烷残留量要求不同，目前对一次性医疗用品的环氧乙烷残留量的一般要求为不大于10μg/g，特殊产品如产包，YY/T 0720-2009《一次性使用产包 自然分娩用》要求不大于5μg/g。产品放行前应对环氧乙烷进行解析，通常有两种选择，加热解析和自然解析，并对解析参数进行验证，包括时间，温度，风速等因素。

1.3 环氧乙烷灭菌过程控制相关的标准

由于影响环氧乙烷灭菌效果的因素众多，灭菌过程控制复杂，因此没有通用的灭菌参数，为了保证灭菌效果，不同的无菌医疗器械应对灭菌过程进行验证。任何一个因素改变时，都需要重新进行验证，如包类变更增加新的组件。灭菌是不能通过后续检验证明的过程，大量的试验样本才能保证结果可靠，且无菌检验是破坏性的，样品量的增加会使灭菌成本增加，不能靠产品的无菌检验对产品放行，因此需要对过程严格控制，与环氧乙烷灭菌过程控制相关的标准有GB 18279.1-2015《医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》，GB18279.2-2015《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南》等。

2.辐照灭菌简介

2.1 辐照灭菌的特点和原理

辐照灭菌主要是利用X射线，γ射线和电子束杀灭微生物。穿透力较强，可直接用于成品包装。其原理主要是辐照的能量大于分子键能，可使分子电离，断键，蛋白质及酶变性失活，破坏微生物细胞中的DNA和RNA，从而失去合成蛋白质的能力，使细胞死亡[7]。

常用的为60Co-γ射线灭菌。在灭菌过程中温度几乎不变、射线可以直达器械内部、灭菌后的产品可以直接使用。但60Co-γ射线对高分子材料和包装材料有一定的破坏性，对人和环境也存在潜在污染，因此60Co-γ射线的应用也受到了很大的限制。

辐照灭菌与环氧乙烷灭菌相比，具有灭菌彻底、操作安全、无残留等优点（详见表1），采用辐照灭菌的医疗器械产品种类和数量不断增加。但由于辐照灭菌成本较高，大部分产品最终采用了环氧乙烷灭菌。

2.2 辐照灭菌过程控制相关的标准

采用辐照灭菌的产品，注册申报资料中应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告，由于目前国内对放射性元素使用的有关规定，采取辐照灭菌的生产企业基本采取委托形式开展灭菌，注册申报资料中应提供灭菌机构的《辐射安全许可证》复印件，委托协议，灭菌验证方案和验证报告，验证报告中应提供“灭菌验证确认工作的人员组成、工作单位及职责分工”相关内容。因辐照灭菌工作具体实施人为被委托方工作人员，通过这些文件证明提供的灭菌验证报告的合法性和可靠性。

与辐照灭菌过程控制相关的标准有GB 18280.1-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》，GB 18280.2-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分：建立灭菌剂量》，GB/T 18280.3-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第3部分：剂量测量指南》，GB 18280-2007《医疗保健产品灭菌－辐射》，YY/T 0884-2013《适用于辐射灭菌的医疗保健产品的材料评价》等。

3.灭菌方法的选择

灭菌方法的选择应从产品本身的特点出发，目前国内大多数无菌医疗器械生产企业普遍采用环氧乙烷灭菌，但部分医疗器械，如酒精棉球，碘伏棉球，石蜡棉球等包含液体的产品不适合用环氧乙烷灭菌，可采用辐照灭菌。高分子医疗器械如聚氯乙烯和硅橡胶属于辐照敏感类聚合物，会产生不可逆结构变化，不适合采用辐照灭菌。灭菌方法确定后，同时要考虑所用包装材料本身对灭菌工艺的适应性，不同灭菌方法对包装材料的要求不同，环氧乙烷蒸汽灭菌要求包装材料具备一定的透气性；辐照灭菌则要求包装材料耐辐照性能较强，采用辐照灭菌的组件若放入手术包中整体经过环氧乙烷灭菌，其包装材料还应能阻止环氧乙烷穿透，避免二次灭菌的影响。

表1. 辐照灭菌和EO灭菌的对比