何佳珂，刘海浪，于洋，尹成龙，马景胜，杨文涛，邹华，邓娜，刘烨，钟林

(南昌大学第二附属医院1.药学部；2.器官移植科，南昌 330006)

他克莫司为钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNIs)，其与淋巴细胞内他克莫司结合蛋白-12(FK506-binding protein-12，FKBP-12)的特异性受体结合，形成具有生物活性的他克莫司-FKBP复合物，并进一步与钙离子(Ca2+)、钙调素和钙调磷酸酶结合，从而抑制T细胞特异性转录因子的活化及白细胞介素类细胞因子的合成，具有显著的免疫抑制作用[1]。多个国际、国内指南推荐他克莫司为肾移植、肝移植维持期的核心免疫抑制剂[2-4]。但他克莫司治疗窗狭窄，个体变异度大，不良反应多。笔者就1例肾移植术后他克莫司致癫患者的诊治过程展开讨论，分析不良反应的特点及机制，并结合临床药师的工作实践，为此类患者的个体化用药提供参考。

1 临床资料

患者，男，35岁，体质量63 kg，身高172 cm。因“慢性肾衰竭，尿毒症期”于2018年11月22日在本院行同种异体肾移植术，群体反应性抗体和补体依赖的细胞毒性试验阴性。该患者于2015年11月就诊当地医院行左前臂动静脉内瘘术，开始维持血液透析治疗，透析频率每周3次，高血压3年余，平时服用降压药不详。无药物、食物过敏史。患者术前采用兔抗人T淋巴细胞免疫球蛋白免疫诱导，术后恢复良好，血压控制平稳，2018年12月2日出院，血肌酐128.18 μmol·L-1(表1)，血压：140/100 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，遵医嘱口服三联免疫抑制剂他克莫司胶囊(3.0 mg，q12h)，吗替麦考酚酯胶囊(0.75 mg，q12h)，醋酸泼尼松片(20 mg，qd)，硝苯地平控释片(30 mg，qd)，酒石酸美托洛尔片(25 mg，q12h)，复方磺胺甲基异唑片(0.4 g，qd)，碳酸氢钠片(1.0 g，tid)以及百令胶囊(0.5 g，tid)。

患者术后一直在我院器官移植门诊规律随访。2018年12月4日随访，血肌酐145.81 μmol·L-1，他克莫司谷浓度10.54 ng·mL-1(表1)，将他克莫司剂量从(3.0 mg，q12h)调整为(2.5 mg，q12h)，其他各项指标正常。2018年12月11日随访他克莫司谷浓度为7.72 ng·mL-1，血肌酐140.37 μmol·L-1。2018年12月18日随访血肌酐133.49 μmol·L-1，他克莫司谷浓度14.55 ng·mL-1，将他克莫司剂量从(2.5 mg，q12h)调整为(1.5 mg，q12h)。2018年12月25日随访血肌酐149.89 μmol·L-1，他克莫司谷浓度9.57 ng·mL-1，其他各项指标正常。2019年1月9日门诊随访主诉无明显诱因右上肢疼痛，后逐渐出现红色疱疹，稍凸于表皮。当日测定血肌酐143.96 μmol·L-1，他克莫司谷浓度10.32 ng·mL-1，临床药师与医师进行分析讨论后，考虑疑似带状疱疹，将他克莫司剂量从(1.5 mg，q12h)减至(早1.0 mg，晚1.5 mg)。2019年1月12日患者于皮肤科门诊诊断带状疱疹不伴有并发症，予以夫西地酸乳膏(外用，bid)和重组人干扰素α-2b凝胶(外用，tid)，当日门诊休息时突发抽搐，伴有双眼上翻，口吐白沫，意识不清，抽搐症状持续2～3 min，入急诊抢救室抢救。颅脑磁共振成像(MRI)提示右脑额叶大脑廉旁皮下白质区异常信号，诊断为癫，予咪达唑仑注射液镇静等对症治疗后好转出院，同时将他克莫司减至(0.5 mg q12h)。2019年1月22日及1月29日随访，他克莫司谷浓度分别为2.47，2.68 ng·mL-1，血肌酐分别为123.87和121.47 μmol·L-1，带状疱疹好转。随后将他克莫司增至1.0 mg，q12h。患者继续随访，他克莫司谷浓度维持在6.17～7.73 ng·mL-1，血肌酐维持105.03～110.20 μmol·L-1，随访至今良好。

2 讨论

2.1不良反应分析 该患者既往无类似抽搐及头部外伤史，无癫家族史。审查其他合并用药未发现导致癫的不良反应。而他克莫司具有神经系统毒性的不良反应，最严重的包括可逆性后部脑病综合征、谵妄、癫和昏迷；该不良反应符合已有的不良反应类型。本例患者术后1个月内他克莫司谷浓度维持在9.57～14.55 ng·mL-1，2019年1月12日诊断为带状疱疹病毒感染不伴有并发症，当日突发癫，考虑为免疫抑制强度过高所致，调整他克莫司给药方案以后，随访至今未再发癫。用药与该不良反应有合理的时间顺序，具有剂量相关性且发生癫之前药物浓度较高。根据药品不良反应关联性评价判断标准[5-7]，本例诺氏(Naranjo's)评估量表评分5分，可判定癫的不良反应与他克莫司很可能有关，即具有客观证据或定量检测数据支持的因果关系。

表1 患者术后以及随访期间血肌酐和他克莫司谷浓度变化

2.2CNIs神经毒性的临床特点 CNIs是移植后药物相关神经毒性的主要原因[8]。5%～10%移植受者可能发生癫，主要集中在术后急性期[9]，可能单独发生也可能与脑病有关[8]。孙雨平等[10]对2000—2013年器官移植术后他克莫司致不良反应的病例资料进行分析，涉及神经系统毒性占41.8%，在减量或停药后，死亡3例，遗留神经损害后遗症2例，其他好转，并指出他克莫司不良反应多发生在移植术后1周至3个月内，与该阶段他克莫司血药浓度偏高和药物相互作用密切相关。徐静等[11]报道1例造血干细胞移植受者术后，在他克莫司血药浓度过高时出现癫，减量后自行消失。康智敏等[12]总结3169例次肾移植受者的术后临床过程，并对102例住院期间出现神经系统并发症的临床资料进行回顾性分析，指出肾移植术后早期神经系统并发症的总发生率3.2%，其中脑病1.1%，癫发作0.76%，急性脑卒中0.47%，周围神经病变0.47%，头痛0.38%，中枢神经系统感染0.03%，并推测某些并发症可能与应用免疫抑制剂有一定关系。谭昀杜熙等[13]报道1例肝移植受者预防真菌感染加用氟康唑胶囊后出现癫发作，考虑氟康唑与他克莫司发生药物相互作用增加血药浓度有关。因此，器官移植术后受者使用免疫抑制方案不仅需要关注疗效，更应关注药物相关不良反应的临床特点。

2.3CNIs神经系统毒性机制 钙调神经磷酸酶和免疫球蛋白在中枢和周围神经系统中有广泛的表达[8]。CNIs的神经毒性机制可能与以下因素有关[14-15]：①上调内皮素受体A和B，刺激内皮素1合成；②损伤血-脑屏障(blood brain barrier，BBB)；③改变线粒体功能；④与神经调节系统的相互作用；⑤血管毒性。CNIs会使机体循环系统会产生过量内皮素，影响脑血管平滑肌，易导致全身性高血压，同时上调内皮素受体A和B，促进内皮素介导的缩血管作用。他克莫司亲脂性较高，可通过BBB[16-17]，与BBB处星形胶质细胞细胞膜结合并进入细胞，导致BBB和白质损伤。此外，CNIs引起的血管收缩可能导致微血管损伤并破坏BBB[18]。CNIs可降低脑内皮细胞P-糖蛋白表达，BBB功能障碍，发生血管性水肿[19]。部分CNIs毒性可能源于干扰线粒体功能，如减少能量产生、细胞钙缓冲受损、蛋白酶和磷脂酶活化、一氧化氮合酶活化和自由基的生成，引发凋亡[20-21]。此外，CNIs可能通过以下机制影响特定神经元传导功能[8，14-15]：①抑制γ-氨基丁酸系统，增强兴奋反应并限制抑制反应，这可能导致移植受者癫活动增强；②耗竭神经元血清素，可能引起抑郁和震颤；③抑制谷氨酰胺能N-甲基-D-天冬氨酸受体。

2.4抗癫治疗的思考 本例患者术前无头部外伤史，癫发作及相关家族史。癫发作后颅脑MRI提示右脑额叶大脑廉旁皮下白质区异常信号，给予咪达唑仑镇静治疗，同时降低免疫抑制剂强度(将他克莫司减量至0.5 mg，q12h)后好转。肾移植术后癫发作多为孤立事件，对于有明确的病因，针对病因的治疗更为重要，纠正病因以及改善症状后，不需要长期的抗癫药物的维持治疗[8]。对于癫急性发作或短期治疗可以选择苯妥英钠和苯巴比妥，但苯妥英钠和苯巴比妥并不是大多数移植患者的最佳选择。苯妥英钠为肝药酶的诱导剂，本身治疗窗狭窄，吸收个体差异大，血浆蛋白结合率高(88%～92%)，具有显著的药物相互作用，联用容易导致低蛋白血症患者游离药物浓度变化更高[22]。肝功能不全患者代谢可能进一步受损。苯妥英钠快速给药也会导致心律失常和低血压，这在血流动力学敏感的移植患者中尤为明显。苯巴比妥也是强效肝药酶诱导剂，联合用药会降低他克莫司药物浓度，应严密监测免疫抑制剂血药浓度，避免新生抗供者特异性抗体以及急性排斥反应。本例患者选择咪达唑仑镇静治疗，以避免免疫抑制剂相关药物相互作用。此外，还可以考虑使用左乙拉西坦或拉科酰胺，两者都可以通过静脉内给药，同时肝脏代谢少，不会因代谢酶诱导或抑制发生药物相互作用。

综上所述，适宜的免疫抑制剂暴露量对维持移植物和受者的长期存活至关重要。临床药师应积极参与门诊随访，密切观察患者是否出现药物相关的不良反应，并及时根据治疗药物监测结果，与医生共同调整治疗方案。