李隆杰，王玥，杨林慧，黄锐，曹燕，陈芬

(1.华中科技大学同济医学院药学院，武汉 430030；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院统计科，武汉 430030；3.华中科技大学同济医学院附属协和医院，武汉 430022)

目前，儿童专用药物匮乏，随着“二孩”政策的实施，儿童用药供需不平衡的现状逐渐加剧。在这种情况下，用药“基本靠掰”的现状使药物的可及性与安全性成为各方热点[1]。儿科用药已成为世界范围内的共性问题，近年问题虽然有所改善，但仍然面临十分艰巨的挑战。

引文空间(CiteSpace)是由陈超美( Chaomei Chen) 博士开发的一款在科学计量学、数据可视化背景下发展起来的引文可视化分析软件，用其绘制的知识图谱可形成的知识图谱能够形成若干研究前沿领域的演进历程，使研究者较为容易地对科学领域进行定量和定性的研究[2]。笔者在本研究利用CiteSpace软件进行文献计量分析，研究国内外关于儿科用药的研究的趋势热点，从而发现国内在儿科用药研究方面可能存在的不足，以期为我国儿科用药研究提供参考。

1 数据检索

1.1数据来源 ①以Web of Science数据库核心合集为儿科用药外文检索数据库，以 “pediatric drug”为主题词，以 2009—2019 年为时间跨度进行检索。为排除不相干文献，将文献类型设置为 Article，研究方向设置为Pediatric，共检索出儿科用药外文文献2509篇。②以中国知网(CNKI )检索平台为中文检索数据库，以“儿科用药”或含“儿童用药”为关键词，2009—2019年为时间区间，在期刊栏目中进行高级检索，共检索来自SCI来源期刊、EI来源期刊、中文核心期刊、CSSCI的中文文献2200篇[2-3]。

1.2数据分析 通过Web of Science检索结果可视化分析，可知外文文献主要分布在北美、欧洲及东南亚。WoS文献地区分布见图1。

图1 WoS文献地区分布

中外文文献每年的发文量统计结果显示，儿科用药研究的发文量国内外的趋势大致相同，在2017 年达到顶峰，之后略有下降，但从总体上看发文量均在上升(2019年数据仅截止到检索时间2019年8月2日，因此不具比较意义)，见图2。

2 国内外文献可视化分析与结果

2.1关键词分析 在CiteSpace功能界面中，将时间跨度分割(Time Slicing)设定在2009—2019年，网络节点类型(Nodes Type)选择 Keyword，进行可视化分析。对可视化界面进行聚类分析，命名提取K(Keyword)，并调整清晰度[4]。

2.1.1聚类分析 结果见图3所示。每个节点代表一个关键词，关键词出现频率越高节点越大[5]。中文文献得到共8个聚类。其中比较明显的聚类是 #0合理用药，反映出目前儿童临床用药没有全面、明确的标准且儿童专用药匮乏，多是将成人用药品种减量用于儿童；#3剂型，多数文献围绕儿科药物剂型缺乏可能导致的不良后果，儿童专科医院各剂型处方药物组成比例，以及开发儿科专用剂型和开展儿科剂型临床研究的必要性三方面展开分析。#6数据挖掘，这部分主要是对临床病例进行分析，探讨其证型规律、常用方剂、用药频次及发病季节等因素。说明国内很多文献研究都是关于临床用药规律的研究，也是基于这些研究提供合理用药依据[6]。

图2 2009—2019年中英文儿童用药研究的发文量

图3 中文文献关键词聚类分析

外文文献得到6个聚类。其中较明显的是#1 obesity(肥胖)，主要是对儿童超重患病率及其并发症急剧增加的风险分析和相关预防措施。其次是#0 propofol(丙泊酚，麻醉剂)、#2 epilepsy(癫)、#3 pediatric oncology(儿童肿瘤学)、#5 aspergillosis(曲霉菌病)、#6 sertraline(舍曲林，抗抑郁药)，这一类均为对具体疾病及药物的研究，说明国外儿童用药的研发相较国内有着更大的活力。最后是#4 patient safety(患者安全)，反映出对儿童用药的安全性的重视。外文文献关键词聚类分析见图4。

图4 外文文献关键词聚类分析

2.1.2高频关键词中心性分析 中心性是测度节点在网络中重要性的一个指标，CiteSpace中使用此指标来发现和衡量节点的重要性。一般而言，关键节点的点度中心性比较高，在整个网络中所起的桥梁作用也很大[5]。在本研究中高中心性节点在一定程度上反映儿科用药方面的研究热点。

中文文献高中心性关键词与聚类结果表现基本一致，但也有新的关键词出现。如表1所示，药品说明书、超说明书用药、不良反应具有高中心性及高频率，进一步表明儿童用药安全是国内研究者的研究重点，抗菌药物的高中心性则表明儿童疾病中以感染性疾病居多，儿童是应用抗菌药物最多的群体，因此在儿科用药研究中关于抗菌药物的研究也具有较高的热度。

外文文献高中心性关键词与聚类得到的结果不同的是，高中心性关键词反映出国外儿科研究的重点不仅着眼于pharmacokinetic(药动学)、double blind trial(双盲试验)等有关新药的开发及临床前研究的关键词，同时也有analgesia(镇痛)、sedation(镇静)等关键词。外文文献关键词中心性分析见表2。

2.2被引分析 中文文献被引数前5位全都是关于临床超说明书用药的调查，这与关键词分析结果一致，国内关于儿科用药重点着眼于对临床的数据挖掘，从而为合理用药和安全用药提出参考。中文文献被引次数前5的文献见表3。

外文文献被引数前五位则显得较为多元化。除排在第2位的极光激酶在儿童中的临床前测试外，其他4篇与国内高被引文献的研究有共同之处。可以看到不仅有儿童门诊用药的数据分析，还有对儿童与成人用药相关数据的对比研究。外文文献被引次数前5的文献见表4。

表1 中文文献关键词中心性分析(≥0.05)

2.3热点变迁分析 通过关键词(Key word)进行共词网络分析，得到关键词突发强度时间阶段图[7]。结果显示，2010—2012年儿科用药中文文献突现词主要集中在儿科处方和新生儿。儿童体内代谢系统未发育完全，因此不能将药物简单地通过减量用于儿童[8]，这一时期的文献提出关于儿童用药的特殊性。2013—2014年突现词主要为抗菌药物、剂量和儿童基本药物。由于国内多数药物没有儿童剂型，当儿童患病给其服药时，只能使用成人用药品种[8]。临床上存在将成人规格的剂型处方给儿科患者，按照年龄段或体质量减量，即分割片剂或胶囊剂内容物，这些操作不仅繁琐，而且很难准确掌控剂量[9]。在临床用药中，不合理用药较为突出的是抗菌药物的滥用。据报道，治疗小儿上呼吸道感染或普通感冒时，抗菌药物使用率达90%以上[8]。这一时期2012年版《国家基本药物目录》发布，出现对基本药物目录中与儿童用药有关内容的分析[10]。这个阶段的研究主要从处方、合理用药及药物基本目录三个方面进行儿科用药相关的研究。2015—2017年突现词为：非临床安全性评价、用药风险和规律。这一时期除继续对儿童用药的用药风险与规律研究外，又进一步出现儿童用药安全性研究。部分文献通过对儿童用药非临床安全性评价的一系列体系的评估提出儿童用药安全评价体系的思考[11]。2017—2019年以数据挖掘为主要突现词，即对临床用药数据的统计分析。通过对关键词聚类的timeline分析得到的时间线视图与突现词分析结果一致。中文文献中引用前20的突现词见图5，中文文献关键词的时间线视图见图6。

表2 外文文献关键词中心性分析(≥0.05)

表3 中文文献被引次数排前5位的文献

对外文文献的突现词分析显示，2009—2011年的突现词为毒性(toxicity)和差错(error)，这段时间国外的研究主要为儿科药物使用中药物错误的风险[12]的相关研究。2012年出现突现词医嘱输入(physician order entry)，即提出利用计算机化医生医嘱录入系统(COPE)作为减少用药错误和由这些错误造成的伤害的策略[13]。此时国外研究致力于提高临床医生的效率与规范性，减少医疗过程中的差错。2013年出现突现词耐药性(drug resistance)，由于抗菌药物在儿童临床使用时滥用，导致儿科感染的细菌抗微生物抗性变得更加普遍和复杂[14]。此时是对细菌产生的耐药性进行研究。通过对关键词聚类的timeline分析得到的时间线视图显示，近几年国外关于儿科用药的研究主要着眼于具体的病症的药物开发[15]。外文文献中引用前20的突现词见图7，外文文献关键词的时间线视图见图8。

3 讨论

本文运用CiteSpace4.0软件从研究热点和研究趋势两个方面对儿科用药的中外文献进行包括关键词聚类和中心性分析、被引分析和热点变迁分析在内的多方面、多角度研究。结果表明我国儿科用药的研究热点与趋势与国外相比存在较大差异。

表4 外文文献被引次数排前5位的文献

图5 中文文献引用前20的突现词图

图6 中文文献关键词的时间视图

图7 外文文献引用前20的突现词图

研究热点分析是从关键词聚类分析、高中心性关键词分析和高被引文献三个方面切入。由关键词聚类分析可以看出中文文献的研究重点是儿科用药的安全性与合理性的提升，而外文文献则更加关注儿童和青少年群体中高发的多种病症，研究重点是疾病风险和相关药物。通过高中心性关键词分析可以反映出国内关于儿科用药的研究热点是对临床用药规律进行分析，从而为临床医师在儿童患者药物选择上提供参考，提高儿童用药合理性与安全性。而国外则更注重对儿童易患病症进行药物研究，包括对临床前研究和药物安全性的多方面研究。从高被引文献结果可以看出，国内高被引文献的研究内容较为单一，而国外的文献则较为全面。

图8 英文文献关键词的时间视图

本研究结果可以看出，对于儿童用药的研究，国内和国外的侧重点均为临床数据的分析，不同的是国外文献还将眼光放在儿童药品开发所需的临床前数据，而国内相关研究较少。国内研究大量集中在对临床用药情况进行的分析，如对超说明书用药情况和不良反应的研究。而国外的研究不仅有临床用药的分析[16]，还有国内文献中出现很少的关于儿科用药新药开发的研究[17]。

研究趋势的变化则是由突现词和时间线视图两方面呈现，对筛选得到的文献集进行上述分析发现我国儿科用药的研究趋势与国外的差异，主要体现在以下两个方面：第一，我国儿科用药研究多集中于临床用药情况分析。由于儿科用药研发难度大，研发成本高，且临床试验过程复杂、试验数据准确性存疑，造成儿童专用药物的短缺，所以对于临床上尚无专用药的儿童疾病，医生多使用成人用药品种或开发其他手段进行辅助治疗。而这些方法的选用多基于过往经验，需要使用大量的临床样本进行分析考究。这里面就包括了在关键词分析中显示出极高频率的儿科处方、用药规律和超说明书用药等研究重心。第二，我国关于儿科用药开发的研究较少且发展缓慢。儿科用药长期处于生产厂家少、品种少、适宜剂型少的“三少”局面。主要原因是儿童药物剂型纷繁多样，研发难度大、成本高、收益周期长，同时儿童用药对辅料的安全性有更高要求。此外，儿科用药的适用人群规模小于成人用药，投入产出比相应也高于成人用药。所以制药企业开发该类药物的积极性一直不高。针对儿科药物研发面临的困境，我国陆续出台各项鼓励政策。2011 年国务院发布的《中国儿童发展纲要(2011—2020 年)》提出“鼓励儿童专用药品研发和生产”。2012 年《国家药品安全“十二五”规划》提出“鼓励罕见病用药和儿童适宜剂型研发”[8]；2015 年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》将儿童用药列入加快审评审批范围。2016 年《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》提出儿童用药品且具有明显临床优势的药品注册申请列入优先审评审批的范围[18]。

综上所述，国内对儿科用药的研究集中在临床用药情况分析，对于儿科用药开发的相关研究尚处于起步阶段。相比而言，国外的研究在各个方面都有所发展。2016 年儿童用药安全调查报告白皮书指出：我国儿童药物不良反应率为12.5%，是成人的2倍，新生儿更是达到成人的4倍，儿童不合理用药、用药错误造成的药物性损害更严重。鉴于国内儿科用药现状，国家应在鼓励企业积极研发儿童专用剂型和规格，健全儿童用药管理的相关制度，完善儿童临床用药规范，加大对儿童用药安全宣传等方面加强儿童用药管理。同时，还应当在法律法规上对儿童用药的研发者和生产者给予激励，让政策更好实施，让企业实实在在享受到政策带来的红利[19]。