孙成磊 杨本官 张贵民

摘要 目的：观察加味当归补血颗粒治疗肿瘤相关性贫血（CRA）的疗效及对患者细胞免疫功能的影响。方法：选取2018年1月至2019年12月泸州医学院附属中医院肿瘤科收治的肿瘤相关性贫血患者112例作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组56例。对照组静脉滴注蔗糖铁，皮下注射重组人促红细胞生成素（rhEPO）;观察组在对照组治疗的基础上加用当归补血颗粒，8周为1个疗程。疗程结束后进行实验室检查，采用流氏细胞仪检测各淋巴细胞亚群比例，比较临床疗效，记录不良反应。结果：治疗后，观察组有效率为89.2%，高于对照组的66.2%（P<0.05）。与对照组比较，观察组实验室指标Hb、RBC显著增高，RET明显较低;细胞免疫功能指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3+CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+显著增高（P<0.05）。观察组不良反应反生率为7.7%，低于对照组的23.1%（P<0.05）。结论：当归补血颗粒联合蔗糖铁注射液、rhEPO治疗CRA安全有效，可能与其增强患者细胞免疫功能有关。

关键词 当归补血颗粒;肿瘤相关性贫血;临床疗效;细胞免疫功能;蔗糖铁;重组人促红细胞生成素

Abstract Objective：To observe the clinical effects of Modified Danggui Buxue Granules and the its effects on the treatment on the patients of cancer related anemia（CRA）and the cellular immune function.Methods：A total of 100 patients admitted to Oncology Department of the Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Luzhou Medical College were randomly divided into a control group（65 cases）and a treatment group（65 cases）.The control group was treated with intravenous infusion of iron sucrose and subcutaneous injection of recombinant human erythropoietin（rhEPO）; and the treatment group was treated with Danggui Buxue Granules for 8 weeks as a course of treatment.Laboratory tests，flow cytometry to detect the proportion of lymphocyte subgroups were performed.Clinical efficacy，and adverse reactions were recorded..Results：After treatment，the effective rate of the observation group was 89.2%，which was higher than in the control group of 66.2%（P<0.05）.Compared with the control group，laboratory test indexes such as Hb and RBC increased，RET decreased; cellular immune function indexes such as CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，CD3+CD16+CD56+，CD3+CD16+CD56+ significantly increased（P<0.05）.The occurrence rate of adverse reactions in observation group was 7.7%，which was lower than in the control group of 23.1%（P<0.05）.Conclusion：Danggui Buxue Granules combined with iron sucrose injection and rhEPO is effective and safe for treating CRA，which may be related to inhancing the cellular immune function.

Keywords Danggui Buxue Granules; Cancer-related anemia; Clinical effects; Cellular immune function; Iron sucrose; RhEPO

中圖分类号：R73-36;R522 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.013

肿瘤相关性贫血（Cancer-related Anemia，CRA）又称癌性贫血，是指肿瘤自身或放化疗等抗肿瘤治疗引起的贫血。是肿瘤常见的并发症之一，CRA发病率可达30% ～90%，接受放化疗治疗者可达70% ～90%[1]。引起CRA的原因包括炎性反应、铁失衡、氧化应激、能量代谢失衡、免疫低下等[2-3]。并发CRA者会加重乏力、头晕、失眠等，直接影响治疗的效果，需予积极等治疗。常用的治疗方法包括补充铁剂、使用促红细胞生成素（EPO）、输血等，但效果一般或存在一定的不良反应[3-4]。中医药是祖国文化的瑰宝，治疗CRA有很多行之有效的药物[4-6]。我院采用当归补血颗粒联合铁剂治疗CRA，并观察对患者免疫功能的影响，结果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月泸州医学院附属中医院肿瘤科收治的CRA患者112例作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组56例。对照组中男36例，女29例，平均年龄（60.2±7.7）岁;原发病：肺癌21例，胃癌14例，结直肠癌9例，肝癌8例，食管癌、胰腺癌各4例，其他癌症5例;贫血程度（轻度：男性血红蛋白（Hb）90～120 g/L，女性90～110 g/L;中度：患者Hb 60～90 g/L;重度：患者Hb 30～60 g/L;极重度：患者Hb<30 g/L。）：轻度7例，中度27例，重度31例。观察组中男40例，女25例，平均年龄（59.1±11.6）岁;原发病：肺癌19例，胃癌15例，肝癌10例，结直肠癌6例，食管癌4例，胰腺癌3例，其他8例;贫血程度：轻度9例，中度22例，重度34例。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 1）经过细胞学或病理学确诊为恶性肿瘤;2）出现贫血，男性血红蛋白<120 g/L，女性<110 g/L。

1.3 纳入标准 1）符合1.2诊断标准;2）KPS评分≥60分，预计生存期>6个月者;3）患者对本研究知情同意。

1.4 排除标准 1）极重度贫血者;2）原发性血液系统疾病如血友病等引起的贫血者;3）凝血功能障碍者;4）近1个月有输血史，EPO或糖皮质激素使用史者;5）罹患的恶性肿瘤侵犯血管引起咯血、便血等大出血者;6）心脑肝肾等脏器功能严重障碍者;7）过敏体质者等。

1.5 治疗方法 对照组接受充分营养支持;蔗糖铁注射液[Vifor（International）Inc.，瑞士，注册证号：H20130636]加入生理盐水中静滴，2支/次，3次/周;口服叶酸片（北京斯利安药业有限公司，国药准字H10970079），1片/次，3次/d;复合维生素B片（广东恒健制药有限公司，国药准字H44021164），2片/次，3次/d。治疗期间依据检测血常规情况，当Hb≤30 g/L时，予以成分输血;Hb：30～60 g/L者，酌情输血。测得Hb升至120 g/L時停药。观察组加用当归补血颗粒（鲁南厚普制药有限公司，国药准字Z37020371），1袋/次，3次/d。8周为1疗程。

1.6 观察指标 1）实验室检查：采用血常规仪（Sysmex公司，日本，型号：CA600）测定Hb、红细胞（RBC）、红细胞比容（HCT）、网织红细胞百分比（RET）;采用全自动生化分析仪（Hitachi公司，日本，型号：7170A）测定总铁结合力（TIBC）。2）细胞免疫功能测定：抽取外周静脉血上流式细胞仪（美国BD公司，型号：FACS Calibur）检测，记录CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+亚群表达百分率，并计算CD4+/CD8+。其中，CD3+为T淋巴细胞总值，CD19+为B细胞亚群，CD16+CD56+为自然杀伤（NK）细胞，CD3+CD16+CD56+为自然杀伤T细胞（NKT细胞）。3）观察记录不良反应。

1.7 疗效判定标准 以治疗后Hb为依据，判定临床疗效。治疗后，男Hb≥120 g/L，女≥110 g/L或升高≥20 g/L为显效;Hb升高≥10 g/L<20 g/L为有效;未达上述标准者为无效[7]。总有效率=显效率+有效率。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件对研究数据进行统计分析，计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验;计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，不符合正态分布者采用秩和检验，组内治疗前后自身比较采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 所有患者均完成8周的治疗。经统计，对照组显效11例，有效22例，无效22例，总有效率为66.2%;观察组显效20例，有效38例，无效7例，总有效率为89.2%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 2组患者血液实验室相关检查结果比较 治疗前，2组患者Hb、RBC、HCT、RET和TIBC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患者的Hb、RBC、HCT显著增高，RET、TIBC显著下降;且观察组Hb、RBC明显较对照组高，RET明显较对照组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 2组患者外周血淋巴细胞亚群比较 治疗前，2组患者外周血淋巴细胞亚群比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，对照组各指标也无明显改变;观察组CD8+和CD19+无明显改变，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3-CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+显著增高（P<0.05）;与对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 2组患者不良反应率比较 治疗后，对照组出现头晕头痛4例，恶心呕吐、金属味3例，血压降低、乏力2例，瘙痒1例，不良反应发生率为23.1%（15/65）;观察组出现头晕头痛、金属味各2例，不良反应发生率为7.7%（4/65），观察组不良反应发生率较低，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

引起CRA的原因主要是3个方面，一个是肿瘤本身侵犯造血器官导致造血功能障碍，另一个是在肿瘤治疗过程中由于化疗和放疗导致造血系统破坏引起贫血，还有一个方面很重要的原因是肿瘤失血或造血物质缺乏。中医药在治疗贫血方面有较好的效果，实验研究表明，中药能够促进造血干细胞增殖[8-9]、改善骨髓造血微环境[10-12]、调节促红细胞生成素（EPO）分泌和调节铁代谢[13-14]。

从临床症状上看，CRA属于中医学的“血虚”“血枯”“虚劳”等的范畴中，多与气血不足、脾肾亏虚有关，以健脾补肾、益气养血为主要治疗原则。当归补血颗粒由当归、熟地黄、川芎、党参、白芍、甘草、黄芪等组成，方中当归为“补血要药”，含挥发油、多糖、有机酸、氨基酸、香豆素等多种成分，其中多糖为造血主要活性成分之一，其机制为促进造血细胞增殖与分化、刺激造血微环境释放造血生长因子，从而诱导造血细胞的生成[15]。黄芪的化学成分主要有黄酮类、皂苷类、多糖以及生物碱类等，通过提高T淋巴细胞亚群水平以增强机体免疫功能;通过促进巨核系祖细胞增殖，加速贫血小鼠骨髓造血功能的恢复[16]。熟地黄以多糖、氨基酸为主要成分，具有促进红细胞新生，增强机体造血功能和免疫功能等作用[17]。川芎所含生物有效成分主要包括4类：酚类和有机酸类（阿魏酸等）、苯酞类化合物（藁本内酯、洋川芎内酯A、洋川芎内酯I等）、生物碱类（川芎嗪等）、多糖类，其中酚类和有机酸类抗血小板聚集及抗栓塞作用较强[14]。党参含有多糖、炔苷、生物碱、三萜类、苯丙素类、甾醇等化学成分，具有调节糖脂代谢、免疫调节、抗肿瘤等作用[18]。白芍化学成分多样，主要有萜类、黄酮类、鞣质类、多糖等，具有镇痛、抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、抗抑郁、抗肝纤维化等活性[19]。全方具有良好的补血助气，调经之效。

本文结果表明，与单用蔗糖铁的对照组比较，加用当归补血颗粒的观察组临床有效率提高23.0%（89.2% vs 66.2%，P<0.05），表明其提高Hb作用显著。实验室检查示该组患者Hb、RBC显著增高，RET明显较低，与其疗效较高相一致。肿瘤免疫主要以T淋巴细胞为基础，细胞免疫、体液免疫共同参与机体抗肿瘤的过程[20-25]，本研究显示，治疗后观察组细胞免疫功能指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD3-CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+显著增高，即T淋巴细胞、NK细胞、NKT细胞功能均明显提高，这也可能是其作用机制之一。观察组不良反应反生率较对照组下降15.4%（7.7% vs 23.1%，P<0.05），表明当归补血颗粒可显著改善蔗糖铁引起的胃肠道、乏力等不适，提高生命质量。

综上所述，当归补血颗粒可以提高患者细胞免疫功能，联合铁剂对CRA有良好治疗作用，且可降低铁剂引起的不良反应。然而本研究为单中心、小样本的数据，这一结果有待多中心、大样本的进一步验证。

参考文献

[1]Gilreath JA，Stenehjem DD，Rodgers GM.Diagnosis and treatment of cancer-related anemia[J].Am J Hematol，2014，89（2）：203-12.

[2]Madeddu C，Gramignano G，Astara G，et al.Pathogenesis and Treatment Options of Cancer Related Anemia：Perspective for a Targeted Mechanism-Based Approach[J].Front Physiol，2018，9：1294.

[3]Arantes LH Jr，Crawford J，Gascon P，et al.A quick scoping review of efficacy，safety，economic，and health-related quality-of-life outcomes of short-and long-acting erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of chemotherapy-induced anemia and chronic kidney disease anemia[J].Crit Rev Oncol Hematol，2018，129：79-90.

[4]郭晓雪，于建春.肿瘤相关性贫血的中医药治疗概况[J].湖南中医杂志，2017，33（9）：178-181.

[5]黄敏娜，贾英杰，陈军，等.中医药治疗肿瘤相关性贫血疗效的Meta分析[J].中国中西医结合外科杂志，2017，23（4）：343-348.

[6]Dang Z，Liu X，Wang X，et al.Comparative effectiveness and safety of traditional Chinese medicine supporting Qi and enriching blood for cancer related anemia in patients not receiving chemoradiotherapy：a meta-analysis and systematic review[J].Drug Des Devel Ther，2018，13：221-230.

[7]宋鑫，陳剑云，魏立强，等.重组人促红细胞生成素联合铁剂应用于消化道肿瘤相关性贫血的研究[J].中国医师杂志，2018，20（1）：114-116.

[8]屈宁，温进坤，李恩.补肾生血方药对慢性肾功能不全性贫血大鼠红细胞生成素基因表达的影响[J].中国中西医结合杂志，1995，15（4）：222-225.

[9]孙万森，吴喜利，乔成林，等.益肾活血胶囊对肾血大鼠血浆红细胞生成素的影响[J].第四军医大学学报，2004，25（5）：410-411.

[10]程志安，韩凌，危建安，等.六味地黄丸、金匮肾气丸及健骨二仙丸含药血清对BMSCs成脂、成骨细胞分化相关基因的影响[J].中国中西医结合杂志，2013，3（2）：261-265.

[11]徐世红，谢兴文，李宁，等.桃红四物汤含药血清对骨髓间充质干细胞增殖、成骨分化的影响[J].中华中医药杂志，2013，28（9）：2713-2716.

[12]闫盈滨，闰中亮，吕中阳.六味地黄丸对慢性再生障碍性贫血的疗效及对EPO、SCF细胞因子活性的影响[J].中医药信息，2010，27（4）：102-104.

[13]李增明，陶澜.中药防治运动性贫血的研究[J].白求恩军医学院学报，2007，5（1）：36.

[14]马娟，刘江月，王宇彬，等.复方中药合剂对肾性贫血患者红细胞系及铁代谢的影响[J].潍坊医学院学报，2009，31（3）：175-178.

[15]Rodgers GM，Gilreath JA.The Role of Intravenous Iron in the Treatment of Anemia Associated with Cancer and Chemotherapy[J].Acta Haematol，2019，142（1）：13-20.

[16]董晴，陈明苍.当归化学成分及药理作用研究进展[J].亚太传统医药，2016，12（2）：32-34.

[17]朱妍，徐畅.熟地黄活性成分药理作用研究进展[J].亚太传统医药，2011，11（7）：173-175.

[18]李海刚，胡晒平，周意，等.川芎主要药理活性成分药理研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2018，23（11）：1302-1308.

[19]刘美霞，戚进，余伯阳.党参药理作用研究进展[J].海峡药学，2018，30（11）：36-39.

[20]崔虹，朱佳茜，冯秋芳，等.中药白芍化学成分及生物活性研究进展[J].海峡药学，2017，29（9）：1-5.

[21]吴娇，王聪.黄芪的化学成分及药理作用研究进展[J].新乡医学院学报，2018，35（9）：755-760.

[22]Chen DS，Mellman I.Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point[J].Nature，2017，541（7637）：321-330.

[23]Wang WH，Xu HY，Zhao ZM，et al.Dynamic and significant changes of T-cell subgroups in breast cancer patients during surgery and chemotherapy[J].Int Immunopharmacol，2018，65：279-283.

[24]Lin SJ，Kuo ML，Hsiao HS，et al.Cytotoxic Function and Cytokine Production of Natural Killer Cells and Natural Killer T-Like Cells in Systemic Lupus Erythematosis Regulation with Interleukin-15[J].Mediators Inflamm，2019，2019：4236562.

[25]Krijgsman D，de Vries NL，Skovbo A，et al.Characterization of circulating T-，NK-，and NKT cell subsets in patients with colorectal cancer： the peripheral blood immune cell profile[J].Cancer Immunol Immunother，2019，68（6）：1011-1024.

（2020-05-15收稿 責任编辑：王杨）