龚 航， 黄 忠， 刘先丽

1 自贡市第一人民医院 消化内科，四川 自贡 643000；2 自贡市中医医院 超声科， 四川 自贡 643000

冠状病毒(coronavirus，CoVs)是所有已知病毒中基因组最大的RNA病毒，广泛存在于人类、鼠、猪等动物体内[1]。目前已知7种CoVs可引起人类疾病，一般而言，15%～30%普通感冒由人类冠状病毒引起(human coronaviruses，HCoVs)，主要包括HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-HKU1。另外3种为高致病性人类HCoVs，主要包括严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。高致病性HCoVs可引起呼吸道、肠道、肝脏和神经系统疾病，并可导致急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭，甚至死亡[2]。2019年12月首次报道了SARS-CoV-2引起肺炎和死亡的严重病例，不久之后世界各地也相继发现病毒感染事件，并被世界卫生组织列为“国际关注的突发公共卫生事件”。随着病例的增加和相关研究的深入，发现新型冠状病毒肺炎(corona virus infective disease 2019, COVID-19)患者除了出现发热、咳嗽等呼吸道系统症状外，还有不同程度的血清肝酶水平的异常升高。然而，极少有研究对CoVs所致肝损伤的原因、机制等进行探讨。本文综述了21世纪严重危害社会公共卫生安全的三大CoVs(SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)的病原学特点以及感染所致肝损伤的发病机制、病理生理和临床特点，为进一步研究COVID-19致肝损伤提供了帮助。

1 病原学特点

SARS-CoV是β-属Sarbecovirus亚属的单股正链RNA CoVs，有包膜，成熟的病毒呈圆球形、椭圆形，成熟的和未成熟的病毒在形态和大小上有较大差异，直径多为60～120 nm，其基因序列与SARS-CoV-2同源性高达82%[3]。MERS-CoV是一种β-属Merbecovirus亚属的单股正链RNA病毒，有包膜，病毒颗粒近似球形，通过冷冻电子显微镜发现直径大约125 nm，其基因序列与SARS-CoV-2同源性高达50%[3-4]。SARS-CoV-2为β-属Sarbecovirus亚属的单股正链RNA病毒，是已知RNA病毒中基因组最大的病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径约60～140 nm。3种病毒均对温度(56 ℃，30～90 min)和紫外线敏感，也对有机溶剂敏感，如乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸等，且氯己定被明确指出不能有效灭活SARS-CoV-2。

2 发病机制

2.1 病毒直接作用 血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)早已被证实是SARS-CoV侵入人体的主要方式，Zhou等[5]从人类、马蹄蝙蝠、果子狸、猪和老鼠中提取的HeLa细胞(可表达ACE2蛋白)进行病毒感染研究，证实SARS-CoV-2也可通过ACE2受体进入细胞，且不利用其他受体[如氨肽酶N、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4)]。肝细胞、胆管上皮细胞以及肺泡Ⅱ型上皮细胞均表达ACE2，其中胆管上皮细胞与肺泡Ⅱ型上皮细胞ACE2表达水平相当，并显著高于肝细胞，提示受体介导的肝酶升高主要是由于胆管细胞功能障碍造成的，但COVID-19临床资料[6-8]显示部分肝损伤患者血清胆管损伤标志物(ALP、GGT)并无明显升高，因此ACE2受体介导并不是肝损伤的主要原因。另有研究[9]发现SARS-CoV的特异性非结构蛋白7a过度表达可诱导caspase依赖性的细胞凋亡(表达后可引起细胞G0/G1期阻滞和凋亡)，这种凋亡在肺部、肝脏细胞中均能发生。DPP4主要表达于肺、肝、肾、小肠、前列腺上皮细胞，MERS-CoV主要通过DPP4受体进入感染细胞，进入细胞后，S蛋白酶的分解促进了病毒与细胞的融合，并将病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA的转录和复制均在内质网形成的双膜囊中进行，通过一系列细胞内增殖导致细胞变性、死亡[10]。

2.2 药物性肝损伤 洛匹那韦、利托那韦、抗生素、类固醇、对乙酰氨基酚等这类药物说明书都标明了存在肝损伤等不良反应[11]，特别是洛匹那韦/利托那韦，提示在应用药物治疗危重症过程中，药物性肝损伤可能是高致病性CoVs感染者肝损伤的原因之一。高致病性CoVs轻症感染者发生肝功能异常的概率不高，若在使用上述药物后出现肝转氨酶异常，应考虑药物性肝损伤可能性大。

2.3 炎症因子风暴 高致病性CoVs感染所致的全身炎症反应综合征、多器官功能障碍、休克等可导致肝细胞缺血缺氧、炎症细胞浸润，并通过活性氧簇、过氧化产物进一步启动多种促炎因子的释放而导致肝脏进一步损伤[8]。研究[12]表明SARS患者ALT异常组IL-1、IL-6、IL-10显著高于ALT正常组(P<0.05)，在MERS-CoV感染的急性期，辅助性T淋巴细胞1和17也与促炎因子(IFNγ、TNFα、IL-15、IL-17)显著地同步升高[4]。

2.4 基础肝脏疾病加重 我国大约有3亿人患有包括慢性病毒性肝炎(HBV/HCV)、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病等在内的肝脏疾病[13]。HBV/HCV感染的SARS患者更容易发生肝损伤和重型肝炎，可能是由于SARS-CoV感染期间肝炎病毒复制增强所致[3]。然而现有COVID-19病例研究中，尚未报道基础肝脏疾病与COVID-19之间的相互作用关系，阅读先前MERS致肝损伤文献，同样未见相关报道。鉴于如此沉重的负担，需要仔细评估不同基础肝脏情况对COVID-19患者肝功能的影响。

3 病理生理特点

SARS-CoV患者肝组织多为非特异性炎症改变：肝小叶结构存在，肝细胞弥漫混浊肿胀，轻度气球样变性，有不同程度嗜酸性变、灶性脂肪变性的点片状坏死，肝细胞索解离，小叶内Kupffer明显增生；汇管区未见扩大或轻度增大，轻到中度的淋巴细胞浸润，部分患者可见到明显的中央静脉周围肝细胞坏死，逆转录PCR显示肝组织中存在SARS-CoV的证据。SARS患者未见肝细胞内大量淤胆和毛细胆管胆栓形成，说明无明显胆道损害及胆汁淤积或者胆红素代谢尚处于一种代偿阶段。SARS患者的肝组织学检查均为伴有不同程度嗜酸性变、肿胀变性、脂肪变性的点片状坏死的非特异性炎症病变，且肝小叶结构存在，说明肝损伤程度较轻[14]。Alsaad等[15]对MERS-CoV感染者肝活检发现，肝细胞表现为轻度大泡性脂肪变性、窦样充血和局灶性周围静脉损伤，肝小叶内可见轻度血窦淋巴细胞增多和小的坏死性炎症灶等非特异性炎症改变；未见交界性肝炎或小叶间胆管炎，在肝脏门静脉炎性改变中均可见CD4+和CD8+T淋巴细胞浸润，说明MERS患者无明显胆管上皮细胞损伤，也提示肝损伤可能由MERS-CoV感染引起。COVID-19尸检病理结果与SARS和MERS类似，肝细胞中度微血管脂肪变性、轻度小叶和门静脉炎；肝血窦充血，汇管区淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成等非特异性炎症改变，但未提及胆管改变情况[16]。

4 临床特点

2002年11月首次报道了SARS感染病例，此后迅速蔓延至全球29个国家和地区。SARS-CoV主要通过呼吸道飞沫和密切接触传播，SARS患者可发生肝损伤，肝损伤的发生率为37.1%～87%，病死率达到9.6%[3]，主要表现在疾病早期ALT或AST轻度到中度升高，且肝酶水平常随疾病严重程度增加而上升[17]。段钟平等[12]对154例SARS患者进行临床观察，结果表明37.7%的患者出现ALT或AST升高，70.7%的患者以ALT单项升高为主，重症患者淋巴细胞计数绝对值明显下降，以CD4+T淋巴细胞亚群减少为著。Yang等[18]对168例SARS患者进行研究，证实SARS患者在入院时、入院后(分别为第1、2、3周)血清ALT异常率分别达到52.5%、71.8%、85.7%和85.2%，提示SARS患者肝损伤发生率高、病程长，常发生在早期。2014年Briese等[19]从人类和骆驼身上获得的MERS-CoV整个基因组序列几乎完全相同，提示人类通过直接接触动物感染，特别是中东地区的单峰骆驼，而人与人之间的传播主要通过密切接触传播[20]。根据欧洲疾病预防控制中心[21]2018年1月的数据，全世界有2122例MERS感染病例(其中已导致740人死亡)，病死率高达34.9%，阅读相关文献发现肝损伤的发生率位于11%～86.8%。Saad等[22]对70例沙特阿拉伯MERS-CoV感染者的研究表明，MERS-CoV感染后导致的并发症十分广泛且严重，其中31.4%的患者出现肝功能异常[AST： 59(29～87)U/L]，总病死率高达60%，并且白蛋白水平减低、高龄可作为预测重症的独立危险因素。Arabi等[23]对2012年9月-2015年10月14家沙特阿拉伯医院共计330例MERS-CoV感染者的研究表明，ALT、AST升高的患者占比分别为56.3%、86.8%，其中ICU非幸存者肝功能异常的发生率显著高于存活者(91.3% vs 77.9%,P<0.05)，提示感染严重程度与肝功能异常的发生密切相关。SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫和密切接触传播，研究[3]表明COVID-19感染者肝酶水平(ALT、AST)可能出现异常升高，并随疾病严重程度增加而上升，肝损伤的发生率位于14.8%～78%，病死率达到3.7%，重症患者可出现ALT、AST、LDH 显著升高，黄疸少见，低白蛋白血症较多。Huang等[24]最早报道了武汉金银潭医院41例COVID-19感染者(ICU病房13例、普通病房28例)，ICU患者ALT、AST、LDH水平明显高于普通病房患者(P<0.05)，其中ICU患者ALT 49.0(29.0～115.0)U/L、AST 44.0(30.0～70.0)U/L，普通病房患者ALT 27.0(19.5～40.0)U/L、AST 34.0(24.0～40.5)U/L。Chen等[25]研究证实COVID-19感染者中约43.43%的患者出现不同程度的肝功能异常，其中1例出现严重的肝损伤(ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L)，而Shi等[26]进一步证实COVID-19无症状组血清AST水平[(30.2±8.7)U/L，P=0.002 6]显著低于有症状组。Guan等[27]对全国30个省/自治区/自辖市的552家医院共计1099例确诊COVID-19感染者的研究表明，重症患者相比于非重症患者血清中ALT、AST水平异常(>40 U/L)占比明显升高(28.1% vs 19.8%、39.4% vs 18.2%,P值均<0.05)，发生主要复合终点事件(入住ICU、机械通气或死亡)的患者血清ALT、AST水平异常占比也明显升高(40.8% vs 19.9%、50.0% vs 20.1%,P值均<0.05)。Cai等[28]分析深圳市定点转诊医院的298例COVID-19感染者，进一步证实肝损伤主要发生在重症患者(36.2% vs 9.6%,P<0.001)。此外，伴有糖尿病、高血压的COVID-19危重症患者中更容易出现肝转氨酶异常升高，而且这类患者容易重症化，但伴有脂肪肝、病毒性肝炎等基础疾病的轻症患者发生肝功能异常或加重的概率较低(表1)。

表1 高致病性CoVs的相关特征

5 小结

高致病性CoVs均可引起不同程度的肝损伤，肝损伤程度与疾病严重程度密切相关。根据现有文献发现SARS-CoV患者肝损伤普遍存在，但多为轻度至中度损害，其发生率高于MERS-CoV和SARS-CoV-2，而MERS-CoV相较于SARS-CoV、SARS-CoV-2有更高的致死率。临床上应注意监测、评估COVID-19患者肝功能情况，注意甄别肝损伤的病因，不建议重度肝功能不全患者服用洛匹那韦/利托那韦等药物，同时警惕原有基础肝病的病情恶化，及时对肝损伤患者采取合适的保肝措施，可在一定程度上减少重症肝炎、肝衰竭的发生。

作者贡献声明：龚航负责课题设计，资料分析，撰写论文；黄忠参与临床资料收集，修改论文；刘先丽负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。