张驰，石岚，王培培，李月香，张诗卉

北京新里程肿瘤医院检验科，北京 100161

肺癌是起源于支气管黏膜上皮的常见恶性肿瘤，近年来各个国家报道的肺癌发病率和病死率均呈明显上升趋势，它是一种高度致死性疾病，是对人类生命健康与安全威胁最大的恶性肿瘤之一[1]。然而，临床中大部分肺癌患者确诊时已属于晚期，错过了最佳治疗时间，其5年生存率不足20%，因此肺癌的早期诊疗具有重要意义[2]。常规脱落细胞检查虽然具有较高的特异度，但该检测方法的阳性率并不高，容易造成漏诊，耽误最佳治疗时机[3]。随着分子生物学及免疫学的不断进步及发展，血清肿瘤标志物检测在恶性肿瘤的筛查、诊断、预后评估及病情转归方面具有重要意义，具有操作简单、无创、重复性好等优点，已逐步成为肺癌早期筛查、诊断及预后判断的重要依据[4]。本研究分析了肺癌患者、肺部良性病变患者及健康者的血清胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide，ProGRP）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）及糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，旨在探讨上述3种血清肿瘤标志物对肺癌的临床诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2019年1月北京新里程肿瘤医院收治的肺癌患者。纳入标准：①符合《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）》[5]中肺癌的诊断标准；②均接受了血清ProGRP、CA19-9及CA125检测；③临床分期为Ⅰ～Ⅱ期；④病历资料完整。排除标准：①合并其他脏器肿瘤；②血清检测前接受过放化疗；③合并肺内转移；④合并肺炎、慢性阻塞性肺气肿等肺部良性疾病；⑤合并严重高血压（使用降压药物无法降至正常范围）；⑥合并心律失常、2级以上冠心病；⑦合并胃肠道出血、凝血功能障碍；⑧合并心、肝、肾等重要器官严重功能不全；⑨合并自身免疫性疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入90例肺癌患者作为肺癌组。其中，男69例，女21例；年龄38～78岁，平均（51.09±8.52）岁；小细胞癌22例，腺癌47例，鳞状细胞癌21例。选取同期收治的50例肺部良性病变患者作为肺部良性病变组。其中，男36例，女14例；年龄36～75岁，平均（49.38±7.95）岁；肺部感染25例，慢性阻塞性肺疾病9例，肺结核12例，弥漫性肺实质病变4例。另选取同期体检的健康体检者50例作为健康对照组。其中，男34例，女16例；年龄35～77岁，平均（50.22±7.51）岁。3组研究对象的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

采集3组研究对象的空腹静脉血3～5 ml，静置30 min，3000 r/min离心10 min，离心半径为15 cm，收集血清。采用全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂盒检测血清ProGRP水平，采用酶免发光分析仪及配套试剂，以酶联免疫吸附试验检测血清CA19-9、CA125水平。所有实验室检测严格依据说明书进行，室内质控数据均在控。

1.3 观察指标

比较3组研究对象的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平，并比较不同病理类型肺癌患者的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析ProGRP、CA19-9、CA125单独及联合检测对肺癌的诊断效能，并比较曲线下面积（area under the curve，AUC）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组研究对象血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比较

肺癌组、肺部良性病变组、健康对照组的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。肺癌组患者的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平均高于肺部良性病变组和健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；肺部良性病变组和健康对照组的血清ProGRP、CA19-9、CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 3组研究对象血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比较（±s）

表1 3组研究对象血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比较（±s）

注：*与肺癌组比较，P＜0.05

组别肺癌组（n=9 0）肺部良性病变组（n=5 0）健康对照组（n=5 0）F值P值1 2 7.1 4±3 8.6 9 6 8.4 2±2 5.2 2*6 5.5 8±2 6.1 1*8 1.0 8 1 0.0 0 0 1 4.6 4±5.1 2 6.0 3±2.8 7*5.8 9±2.5 4*1 0 9.3 2 0 0.0 0 0 6 8.1 3±9.7 6 3 2.1 7±1 2.0 5*3 0.9 9±1 0.2 4*2 8 5.5 5 9 0.0 0 0 P r o G R P（p g/m l）C A 1 9-9（U/m l）C A 1 2 5（U/m l）

2.2 不同病理类型肺癌患者血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比较

小细胞癌、腺癌、鳞状细胞癌患者的血清ProGRP水平比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；小细胞癌、腺癌、鳞状细胞癌患者的血清CA19-9、CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。小细胞癌患者的血清ProGRP水平高于腺癌和鳞状细胞癌患者（P＜0.05）。（表2）

表2 不同病理类型肺癌患者血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比较（±s）

表2 不同病理类型肺癌患者血清ProGRP、CA19-9、CA125水平的比较（±s）

注：*与小细胞癌患者比较，P＜0.05

病理类型小细胞癌（n=22）腺癌（n=47）鳞状细胞癌（n=21）F值P值ProGRP（pg/ml）254.81±51.97 86.57±32.05*84.19±28.38*171.963 0.000 CA19-9（U/ml）13.44±10.03 14.95±9.02 15.20±8.47 0.255 0.775 CA125（U/ml）70.07±18.35 68.54±15.26 65.18±17.67 0.495 0.611

2.3 血清ProGRP、CA19-9、CA125单独及联合检测对肺癌的诊断效能

ROC曲线分析结果显示，血清ProGRP、CA19-9、CA125单独检测诊断肺癌的AUC分别为0.891、0.923及0.974，均低于三者联合诊断的0.996。（表3、图1）

表3 血清ProGRP、CA19-9、CA125单独及联合检测对肺癌的诊断效能

图1 血清ProGRP、CA19-9、CA125单独及联合检测诊断肺癌的ROC曲线

3 讨论

肿瘤标志物是由肿瘤细胞产生并分泌的一类生物活性物质，在肿瘤的发生及发展过程中，肿瘤细胞产生并释放肿瘤标志物，并以激素酶、蛋白质及癌基因等代谢物的形式存在于组织、细胞或血液中[6-7]。血清肿瘤标志物检测具有安全、无创、操作简便、重复性高等特点，如今已广泛应用于早期肿瘤的临床诊断及疗效和预后评估中。

ProGRP是胃泌素释放肽的前体，在机体脑组织、胃神经纤维、肺神经内分泌组织中均存在胃泌素释放肽，小细胞肺癌患者的肿瘤组织中亦存在胃泌素释放肽。临床研究证实，ProGRP水平能够反映胃泌素释放肽的水平[8-9]。研究表明，ProGRP诊断小细胞肺癌具有较高的灵敏度和特异度，其在小细胞肺癌患者中高表达，而在非小细胞肺癌、肺部良性病变患者中则呈低表达，其表达水平与肿瘤的临床分期无明显相关性，相较于神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE），ProGRP具有更好的器官特异性[10-12]。本研究比较了肺癌患者、肺部良性病变患者及健康者的血清ProGRP水平，结果显示，肺癌组患者的血清ProGRP水平高于肺部良性病变组和健康对照组（P＜0.05）。进一步分析不同病理类型肺癌患者的血清ProGRP水平，结果发现，小细胞癌患者的血清ProGRP水平高于腺癌和鳞状细胞癌患者（P＜0.05），提示ProGRP在小细胞癌患者中高表达，可在小细胞癌的诊断中发挥重要作用。

CA19-9是一种类黏蛋白的糖蛋白成分，最初在胰腺癌患者的血清中发现，随后多项临床研究证实，其在多种肿瘤患者的血清中均高表达[13-14]。而相关文献表明，CA19-9诊断肺癌的灵敏度并不十分理想，且其在不同病理类型肺癌患者血清中的表达水平并不存在明显差异[15-17]，因此认为其对鉴别小细胞癌与非小细胞癌并无实际临床意义。本研究比较了肺癌患者、肺部良性病变患者及健康者的血清CA19-9水平，结果显示，肺癌组患者的血清CA19-9水平高于肺部良性病变组和健康对照组（P＜0.05）；进一步分析不同病理类型肺癌患者的血清CA19-9水平，结果发现，不同病理类型肺癌患者的血清CA19-9水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示CA19-9在不同病理类型肺癌患者中均高表达，且其表达水平与病理类型无关。

CA125是糖蛋白性肿瘤相关性抗原，多在生殖系统肿瘤中明显表达，长期以来被作为卵巢癌的血清标志物，在肺癌患者中亦高表达[18]。既往研究证实，CA125在胃肠道肿瘤、乳腺癌及肺癌患者中的表达水平较高[19-20]。本研究比较了肺癌患者、肺部良性病变患者及健康者的血清CA125水平，结果显示，肺癌组患者的血清CA125水平高于肺部良性病变组和健康对照组（P＜0.05）；进一步分析不同病理类型肺癌患者的血清CA125水平，结果发现，不同病理类型肺癌患者的血清CA125水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示CA125对于鉴别腺癌和鳞状细胞癌无明显作用。

血清肿瘤标志物的诊断结果并非完全可靠，尤其是对肿瘤的早期诊断，其缺乏一定的准确性及特异性，且不同肿瘤标志物诊断不同病理类型肺癌的灵敏度不同，单独检测一种肿瘤标志物进行诊断易造成误诊或漏诊。因此，本研究通过绘制ROC曲线分析ProGRP、CA125、CA19-9联合检测对肺癌的诊断效能，ROC曲线能够将某种检测方法的灵敏度及特异度相联系，且AUC越大，提示诊断准确度越高，临床诊断价值越高。本研究结果显示，血清ProGRP、CA19-9、CA125单独检测诊断肺癌的AUC分别为0.891、0.923及0.974，均低于三者联合诊断的0.996。说明ProGRP、CA125、CA19-9联合检测对肺癌具有较高的诊断效能，有利于肺癌的早期筛查和诊疗，降低漏诊率。

综上所述，血清ProGRP、CA125、CA19-9联合检测可提高肺癌的诊断效能，具有一定的临床诊断价值。