中药相对药量及量效关系模型研究

2020-07-09季梅丁长松李鑫梁昊蔡雄

中国中医药信息杂志 2020年6期

关键词：君药药量大枣

季梅，丁长松，李鑫，梁昊，蔡雄

论著·中医药信息学

中药相对药量及量效关系模型研究

季梅，丁长松，李鑫，梁昊，蔡雄

湖南中医药大学信息科学与工程学院，湖南长沙 410208

通过构建中药相对药量数学模型，消除药物常用量范围和药量单位不同的影响，使各药物的药量具有可比性，为中医临床组方配伍尤其是药量把握提供依据。以桂枝汤为例，计算方中各药的相对药量，检验模型性能。运用所建模型计算《伤寒论》29首方中各药的相对药量，并分析各药物在方中的量效关系。所建模型较以往模型能更好地体现中医临床用药的实际情况。模型测试结果表明，29首方中有17首在确定方剂“君”“臣”“佐”“使”方面与《方剂学》中的方解一致。本研究建立的模型符合中药临床用药实际情况，可从药量角度解决分析药物在方剂中地位时参考基准不一致的问题。

相对药量；方剂功效；量化模型

方剂是中医学辨证论治在用药上的体现[1]，其发挥功效关键在于组方配伍。组方“君臣佐使”原则最早见于《素问•至真要大论篇》：“主病之谓君，佐君之谓臣，应臣之谓使。”历代医家认为方的核心为君药，用量重，臣药、佐药和使药是配合君药而起到增效、减毒和兼治的作用。《素问•至真要大论篇》有“君一臣二，制之小也；君一臣三佐五，制之中也；君一臣三佐九，制之大也”，强调了各类方中君药的药味宜少。《脾胃论》有“君药分量最多，臣药次之，使药又次之，不可令臣过于君”，明确提出了君药重取的观点。明代张介宾《类经•方剂君臣上下三品》曰：“君者，味数少而分两重。臣者，味数稍多而分两稍轻。使者，数可出入而分两更轻。”药量是确立君药地位的关键因素[2]。范欣生等[3]研究表明，方剂中药味的剂量变化影响方剂功效的发挥，甚至使全方主治病证及功用发生改变。傅延龄[4]指出，方剂的量效关系研究应重点研究君药的量与功效的关系，以及臣药、佐药的用量对君药功效的影响。然而，由于中药的属性不同，致使各味药的常用量范围不相同，无法直接通过各药物在方中的使用剂量分析其在方中的作用。由于各味中药的药性、毒性不同，其绝对用量存在显著差异，给组方分析带来困难[5]。因此，如何将方剂中的剂量客观化、标准化，是中医组方配伍研究中亟需解决的基础性和关键性问题。

本研究从中药属性特征和中医临床用药实际情况出发，基于方剂中存在的“量-效”关系分析君药、臣药、佐药、使药对方剂功效的影响，提出将中药药量进行标准化的药量转化模型，从药量角度解决分析药物在方剂中地位时参考基准不一致的问题，为中医临床组方配伍尤其是药量把握提供依据，也为方剂功效的定量和定性研究提供新的思路与方法。

1 药量模型的建立

1.1 以往研究的代表性模型

针对实际药量在描述药物“量-效”方面存在的不足，有学者提出了相对药量的量化方法[6-10]，即将方剂中药物的实际使用剂量转化为其在历史用药范围中的“权重”（无量纲）[11]。其中比较有代表性的量化模型有3个。

文献[12]根据中药药量的特点，提出了药量标准化公式：

其中，X*为规范化后的中药药量，X为中药的实际使用药量，X和X分别为中药常用剂量的最小值和最大值。该模型的特点是计算简单且不改变原始数据之间的序关系，但由于中药自身的药性及其与方中其他药物的配伍关系，入方的药量与药效之间并非简单的线性关系。因此，通过该模型计算出来的相对药量不能有效地体现药量与药物在方中所起药效大小的关系。

为了更好地体现中药药量与其功效之间的关系，文献[13]提出计算模型：

该模型为分段函数，考虑到了微量用药的情况，且将各药物的常用量范围均映射到区间[20,75]上。然而，该模型存在的不足在于，无论在常用量区间[,]内，还是在微量用药区间(0,)内，函数的表达式均为线性函数，且该模型在计算过程中没有考虑超量用药的情况。

文献[14]提出对2的改进模型：

该模型为非线性二次函数，弥补了线性函数的某些不足，但随着药物用量的增大，函数变化率偏大，尤其在药物使用超常剂量时会出现结果过大或溢出的情况。

1.2 模型构建与证明

根据方剂功效对各中药药量依赖的内在规律，描述中药相对药量的模型需要满足3个条件：①函数具有非线性的特点。②曲线连续不断单调递增且具有渐近线。③在一定范围内，中药相对药量的变化率与药物在方中所起药效的变化率具有一致性。

为使相对药量更规范和便于比较，假设：1）相对药量的峰值为1，最小值为0；2）常用药量范围端点、的平均值(＋)/2对应的相对药量为0.5。

基于上述分析，构建数学模型：

即模型表达式为：

由式（2）可以看出，函数为非线性函数，满足模型要求的条件①。

对式（2）求二阶导数可得：

1.3 模型特征分析

2 模型性能检验

2.1 以桂枝汤为例的模型应用

2.1.1 数据预处理

主要以《伤寒论》中29首方为研究对象，所取常用药量的范围为《伤寒论》112首方中各味药物的最大药量与最小药量。为使各药的用量单位统一规范，所用的“两”皆为汉两，汉一两为24铢。收集桂枝汤各味药在《伤寒论》112首方中的使用药量区间，桂枝、芍药、甘草的最小剂量均出现在麻黄升麻汤中，且均为6铢即0.25两，生姜最小用量来自桂二越一汤，用量1两2铢，折算为1.083两。

2.1.2 相对药量计算与分析

表1 桂枝汤相对药量计算结果

药名使用药量x最小用量α最大用量bλ值相对药量f 桂枝 3两6铢（0.25两） 5两0.1010.595 芍药 3两6铢（0.25两） 6两0.0710.472 甘草 2两6铢（0.25两） 4两0.1540.459 生姜 3两1两2铢（1.083两） 9两0.0270.217 大枣 12枚4枚 30枚0.0020.292

2.1.3 模型对比分析

为检验模型的性能表现，以桂枝汤为例，将4模型与前述3种模型进行相对药量的比较，计算结果见表2。

表2 桂枝汤相对药量4种模型计算结果比较

药名使用药量M1M2M3M4 桂枝 3两0.5711292830.595 芍药 3两0.480 961660.472 甘草 2两0.471 751000.459 生姜 3两0.293 921500.217 大枣12枚0.353 25 100.292

由表2可以看出，模型3与2的计算结果在桂枝汤5味药的相对药量方面排序一致，均为桂枝＞芍药＞生姜＞甘草＞大枣；模型1与4的计算结果一致，为桂枝＞芍药＞甘草＞生姜＞大枣。由此可知，4种模型对方剂中主药即君药、臣药的判断结果基本一致，其关键差别在于生姜与甘草的位置，基于桂枝汤方解所说“甘草功兼佐使”，因此模型1和4更符合《方剂学》方解的意义。由式（3）可以看出，模型4的相对药量变化率不仅与药物最大使用量、最小使用量有关，而且与药物的实际用量有关，而模型1的变化率只与药物的最大使用量、最小使用量有关，相较而言，模型4能够更好地体现药物在中医临床的实际使用情况。

2.2 模型在方剂君臣佐使分析中的应用

以《方剂学》[2]中源自《伤寒论》的29首方解详细的经方为研究对象，用本研究所建立的模型（4）计算出方中各味药物的相对药量，并以《方剂学》对每首方的方解为依据进行君药、臣药、佐使药分组，结果见表3。

表3 29首方剂君药、臣药、佐使药相对药量计算结果

方名君药臣药佐使药麻黄汤*麻黄0.429桂枝0.331杏仁0.840、甘草0.142 大青龙汤麻黄0.894桂枝0.331、石膏0.273甘草0.459、杏仁0.451、大枣0.292、生姜0.217 桂枝汤桂枝0.595芍药0.472炙甘草0.459、大枣0.292、生姜0.217 小青龙汤*桂枝0.595、麻黄0.429干姜0.906、细辛0.631五味子0.937、甘草0.749、半夏0.631、芍药0.472 麻黄杏仁甘草石膏汤*麻黄0.631、石膏0.273杏仁0.607甘草0.459 麻黄细辛附子汤麻黄0.221附子0.159细辛0.358 大陷胸汤甘遂0.937大黄0.789、芒硝0.466 四逆散*柴胡0.105芍药0.204甘草0.459、枳实0.265 大承气汤*大黄0.500芒硝0.399厚朴0.830、枳实0.708 小柴胡汤*柴胡0.784黄芩0.830人参0.789、甘草0.749、半夏0.631、大枣0.292、生姜0.217 半夏泻心汤*半夏0.631干姜0.906黄芩0.830、人参0.789、甘草0.749、大枣0.292、黄连0.159 白虎汤石膏0.910知母0.888甘草0.459、粳米0.323 竹叶石膏汤石膏0.915麦门冬0.708、人参0.498竹叶0.937、甘草0.459、粳米0.382 理中丸干姜0.906人参0.788白术0.749、甘草0.749 白头翁汤白头翁0.937黄柏0.631、黄连0.630秦皮0.937 小建中汤胶饴0.9373芍药0.922、桂枝0.595大枣0.292、生姜0.217 吴茱萸汤*吴茱萸0.265生姜0.625人参0.789、大枣0.292 四逆汤*附子0.159干姜0.446甘草0.459 当归四逆汤当归0.773、桂枝0.595细辛0.631、芍药0.472通草0.499、大枣0.776、甘草0.459 炙甘草汤生地黄0.937甘草0.914麻仁0.937、大枣0.884、桂枝0.595、人参0.500、阿胶0.499、麦门冬0.265 桃花汤赤石脂0.937干姜0.231粳米0.661 旋覆代赭汤旋覆花0.937代赭石0.937甘草0.749、半夏0.631、人参0.500、生姜0.494、大枣0.292 桃核承气汤桃仁0.757、大黄0.5桂枝0.331、芒硝0.202甘草0.459 茵陈蒿汤茵陈0.937栀子0.476大黄0.159 五苓散泽泻0.937猪苓0.937、茯苓0.016白术0.083、桂枝0.025 猪苓汤猪苓0.596泽泻0.421、茯苓0.029阿胶0.159 真武汤*附子0.159白术0.459、茯苓0.231芍药0.472、生姜0.217 小陷胸汤瓜蒌0.937黄连0.159半夏0.830 葛根黄芩黄连汤*葛根0.708黄芩0.830、黄连0.789甘草0.459

注：*计算结果与《方剂学》[2]方解存在差异

可以看出，桂枝汤、白虎汤、白头翁汤、小建中汤、当归四逆汤、炙甘草汤等17首方计算出的相对药量最大者与《方剂学》方解中的君药一致，而小柴胡汤、半夏泻心汤、吴茱萸汤等12首方的计算结果与方解存在差异。

3 讨论

药量是决定药物功效的主要因素，然而目前临床组方配伍中对药量的把握主观性较强。本研究基于中药药量与方剂功效之间的关系，建立了药量标准化的数学模型，用于消除药物常用量范围和药量单位不同所产生的影响，使各药物药量具有可比性。以《伤寒论》29首方为研究对象，分析了药量与药物在方中君臣佐使地位间的关系，所建立的模型为方剂量效关系研究提供了新方法，也可为中医药数字化提供量化参考。

本研究从中药药量对方剂功效影响的实际情况出发，结合中医药理论和临床实践构造相对药量模型，从数学角度对模型进行理论分析与证明，并通过经方验证模型的有效性和可靠性。

由于药量只是影响药物在方中“药力”大小的重要因素之一，“药力”还受药物自身的药性（四气、五味、归经）等因素影响，因此，若将药性各因素纳入其中，效果将更好。另外，29首方剂的测试样本存在一定局限性，需要进一步深化和完善，本研究所建立的模型还有待优化。

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Study on Relative Dosage and Dosage-effect Relationship Model of TCM

JI Mei, DING Changsong, LI Xin, LIANG Hao, CAI Xiong

To eliminate the effects of different dosage ranges and dosage units through relative dosage model of TCM; To make the dosage of each drug comparable; To provide a basis for the compatibility of TCM clinical prescriptions, especially dosage control.TakingDecoction as an example, the relative dosage of each drug in the prescriptions was calculated, and the model functions were evaluated. The model was used to calculate the relative dosage of drugs in the 29 prescriptions in, and the dosage-effect relationship of each drug in the prescriptions was analyzed.The model can better reflect the actual situation of clinical medication in TCM than previous models. Model test results showed that 17 prescriptions were identical with the prescriptions of “Jun (emperor)”, “Chen (minister)”, “Zuo (adjuvant)” and “Shi (courier)” in the course of Science of Prescriptions.The model conforms to the actual situation of clinical medication of TCM, and the problem of inconsistent reference criteria for resolving the status of drugs in prescriptions is analyzed from the perspective of dosage.

relative dosage; prescription efficacy; quantization model