经典名方化肝煎胶囊剂的制备工艺研究

2020-07-06李兵傅庆林但宇超严启新曾琪

生物化工 2020年3期

李兵，傅庆林，但宇超，严启新，曾琪

（海王（湖北）中医药研究总院有限公司，湖北咸宁 437000）

化肝煎方来源于《景岳全书》（明代张景岳所著，卷五十一），适应症主要为胃痛、胁痛、胃肠溃疡等消化系统疾病和抑郁症[1]。该方由青皮、芍药、丹皮、栀子（炒）、陈皮、泽泻和土贝母等7味中药组成，具有善解肝气之郁，平气逆而散郁火之功效。主要用于治疗怒气伤肝、气逆动火、胁痛胀满和烦热动血等消化系统疾病及抑郁症等。传统上，古方化肝煎都是经过煎煮后以汤剂直接让患者服用，目前也无化肝煎新剂型的相关报道与研究，本研究对其进行新剂型开发，为经典方化肝煎开发利用提供新思路。

1 材料与方法

1.1 实验材料与仪器

原料：青皮、芍药、丹皮、栀子（炒）、陈皮、泽泻和土贝母处方饮片符合《中华人民共和国药典》（2015版）的相关要求；羧甲基淀粉钠、乳糖、糊精、微晶纤维素、玉米淀粉、甜菊糖和预胶化淀粉均为药用级辅料，购于安徽山河药用辅料股份有限公司。

仪器：DHG-9053A台式鼓风干燥箱（上海东麓仪器有限公司），HH-2型数显恒温水浴锅（冠森生物科技有限公司），W3200电子天平（上海析平科学仪器有限公司），DHⅢ-3煎药提取机（徐州渔米电子科技有限公司），DZF-6090真空干燥箱（上海皓庄仪器有限公司），CUM180粉碎机（ALPA埃尔派粉体科技股份有限公司），标准筛（新乡银星机械设备有限公司）。

1.2 工艺路线

根据胶囊剂的剂型特点、处方药材的理化性质和药理作用，结合实际，设计工艺路线为：处方7味中药材加水煎煮提取，提取后药液浓缩、干燥、粉碎后与辅料混合制粒后装入胶囊[2-5]。

1.2.1 提取工艺

根据化肝煎处方青皮、陈皮、芍药各二钱，牡丹皮、炒栀子、泽泻各一钱半，土贝母二至三钱。按处方量比例，即青皮、陈皮、芍药、牡丹皮、炒栀子、泽泻和土贝母质量比为2.0∶2.0∶2.0∶1.5∶1.5∶1.5∶3.0，采用正交设计法对其提取时间、提取次数和加水量进行研究，考察指标为干浸膏的得率，按照公式1计算。其正交试验设计见表1。

表1 工艺优化的因素水平

1.2.2 辅料的选择

如表2所示，选用玉米淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和糊精5种引湿性较低、流动性好、稳定性好的辅料进行研究[6-7]，甜菊糖和羧甲基淀粉钠作为固定添加剂。在制备颗粒剂过程中，主要以颗粒的成形性、流动性和溶解性等为综合指标进行考察，选出最优辅料[8]。

表2 辅料种类的筛选

1.2.3 辅料用量筛选

根据辅料质量不超过干膏粉质量两倍的原则进行辅料配比筛选，重点考察1.0倍和1.5倍原辅料配比。

1.2.4 化肝煎胶囊的制备及装量差异

制备出化肝煎颗粒剂后，通过手工胶囊分装板进行手动装胶囊。装填完毕后，即得到化肝煎胶囊剂，随机抽取10粒胶囊检查装量差异限度，装量差异限度按公式2计算。《中华人民共和国药典》（2015版）规定，装量≥0.3 g的中药胶囊装量差异限度为±10%[9]。平行制备3批胶囊，计算平均装量及装量差异限度。

2 结果与分析

2.1 最佳提取工艺

表3所示为正交试验结果，可知最佳提取工艺为A2B2C3，即最佳水提工艺为：加10倍量水，提取3次，每次提取时间为2 h。

2.2 制剂成型研究

2.2.1 辅料选择

由表4实验结果可见，采用乳糖或糊精作稀释剂的配方2和配方3制成颗粒的成形性、流动性和溶解性都比较好，采用预胶化淀粉的配方5制备颗粒剂时溶化性很差，不符合中国药典要求；配方4用微晶纤维素做稀释剂，成型率和流动性没有配方2和配方3好；故考虑配方2和配方3。而配方2和配方3中，乳糖价格更高，故选用糊精做稀释剂做进一步研究。

表3 正交试验结果

表4 辅料种类的筛选

2.2.2 辅料用量筛选

由表5试验结果可知，当辅料（糊精）质量是干膏粉的1.5倍时，休止角和溶解性与1.0倍时相差不大，但成型率大10%左右，所以糊精与干膏粉配比选择为1.5∶1.0最好。

表5 辅料配比的筛选

2.2.3 装量差异度检查

如表6所示，化肝煎胶囊装量差异限度满足《中华人民共和国药典》（2015版）的要求。

表6 化肝煎胶囊装量差异限度检查（n=10）

3 工艺验证

按照上述化肝煎胶囊剂的制备方法，采用优选出的制备工艺条件：称取糊精150 g、化肝煎干膏粉100 g、羧甲基淀粉钠 5 g、甜菊糖 2 g，加适量水作为润湿剂制备软材（制软材时轻握成团，轻压即散即可），制粒、干燥、整粒后手动填充胶囊。所制得的3批次颗粒剂，制备过程顺利，形状均一，颗粒成形性较好，胶囊装量差异符合规定。这表明所优选的化肝煎胶囊剂的制备工艺是稳定可行的。