手性芳氧苯氧烷酸香豆素酯类化合物的合成与生物活性

2020-06-27杨子辉

武汉工程大学学报 2020年2期

杨子辉，张婷

山东金华海生物开发有限公司，山东济南 251400

自从手性芳氧苯氧烷酸类除草剂第一个品种禾草灵［1-2］商品化以来，已有20 个该类品种开发上市。其中，精喹禾灵属于芳氧基苯氧羧酸类选择性内吸传导型茎叶处理除草剂，其是将喹禾灵原药中无活性部分去掉后精制而成的，药效提高并稳定，防除对象为一年生或多年生禾本科杂草，对阔叶科杂草无效［3］，适用于部分小宗作物如大豆。另外，炔草酯自从1991 年上市以来，已经在大豆等旱田作物进行广泛的应用，然而这两个品种的大量使用，已有部分禾本科杂草对其有明显的抗性［4-6］。因此，努力去寻找该类除草剂的新品种，是研究热点［7-8］。

香豆素母核即含苯骈α 吡喃酮，是由顺式邻羟基桂皮酸脱水而合成的内酯。香豆素类化合物广泛分布于蛇床子等利水渗湿中药［9］，低毒且对环境友好。已经有报道一些化合物具有广泛的杀细菌和植物真菌的效果。如蛇床子对辣椒疫霉病菌（Phytophthora capsici）具有很好的治疗和预防作用［10］；沈阳化工研究院开发的高端杀菌剂——丁香菌酯含有香豆素基团，同等有效剂量下对果树腐烂病和水稻纹枯病防效优于嘧菌酯［11-13］。本文利用分子杂交原理，分别对精喹禾灵和炔草酯的酯基进行结构修饰，将其酯基由环境有好的7-羟基香豆素基团替换，合成2 种手性芳氧苯氧烷酸香豆素酯化合物，化学结构经1H NMR 和旋光度两种表征方法确认，并进行初步盆栽法除草活性测试和杀螨测试。

1 实验部分

1.1 化学试剂与材料

核磁共振仪（BRUKER，400 MHz，TMS 内标）。7-羟基香豆素（上海毕得），4-二甲氨基吡啶（武汉长城试剂），2-［4-（6-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基］丙酸（自制），2-［4-（3-氟5-氯吡啶-2-基氧基）苯氧基］丙酸（自制），其他溶剂和试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 实验方法

2-（4-（6-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基）丙酸与二氯亚砜反应制备关键中间体酰氯（1），后和7-羟基香豆素经1 步反应合成新化合物2；2-［4-（3-氟5-氯吡啶-2-基氧基）苯氧基］丙酸与7-羟基香豆素进行缩合反应合成化合物3，合成路线见图1 和图2。

1.2.1 中间体芳氧苯氧丙酰氯（1）的合成取1.0 mol 中间体2-［4-（6-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基］丙酸于250 mL 三口瓶中，后加入3 mol 二氯亚砜，升温至75 ℃回流反应5 h，冷却至室温，浓缩除去大部分二氧化硫和氯化氢，得到浅黄色油状物，即中间体酰氯（1），未经处理直接投下一步。

1.2.2 目标化合物合成 1）化合物2 的制备。

0.162 g（1.0 mmol）7-羟基香豆素于三口瓶中，加入20 mL 二氯甲烷溶解，后加入1.0 mmol 三乙胺，和催化剂4-二甲基氨基吡啶（DMAP），冰浴条件下滴加1.2 mmol 2-（4-（6-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基）丙酰氯的10 mL 二氯甲烷溶液，约25 min 滴完，室温反应3.0 h。反应完毕，有机层以稀盐酸洗涤2 次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩除去溶剂得粗品，经柱层析［V石油醚∶V乙酸乙酯=7∶1～5∶1］得到黄色油状物，收率80.8%。[α]20D=+28.33°（c=1，CH2Cl2）；1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.69（s，1H，quinoxaline 3-H），8.05（d，J=2.0 Hz，1H，quinoxaline 5-H），7.70（dd，J1=9.2 Hz，J2=2.5 Hz，2H，quinoxaline 8-H，phenyl），7.62（dd，J1=8.8 Hz，J2=2.2 Hz，1H，quinoxaline 7-H），7.50（d，J=8.4 Hz，1H，CH=CH），7.24（s，2H，phenyl），7.08（d，J=7.6 Hz，2H，C6H4），7.04（d，J=8.0 Hz，2H，C6H4），6.42（d，J=9.6 Hz，1H，CH=CH），5.04（q，J=6.7 Hz，1H，CHCH3），1.84（d，J=6.8 Hz，3H，CH3）。

2）化合物3 的制备。

图1 芳氧苯氧基丙酸酯类化合物2 合成路线Fig.1 Synthetic route of 2-（4-Aryloxyphenoxy）propionic acid esters 2

图2 芳氧苯氧基丙酸酯类化合物3 合成路线Fig.2 Synthetic route of 2-（4-Aryloxyphenoxy）propionicacid esters 3

0.162 g（1 mmol）7-羟基香豆素和0.332 g（1.1 mmol）（R）-2-（4-（（3-氟-5-氯吡啶-2-基）氧基）苯氧基）丙酸溶于10 mL 二氯甲烷中，冰浴条件下加入0.21 g（1.1mmol）EDCI，和0.25 mmol 催化剂DMAP，撤去冰浴，室温反应12 h。反应完毕，反应液用质量分数10%碳酸钠水溶液洗涤2 次，用水洗2 次，饱和食盐洗涤2 次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩除去二氯甲烷后得粗品，经柱层析［V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1～2∶1］得到2-羟基-2H-吡喃-7-基-（R）-2-（4-（（3-氟-5-氯吡啶-2-基）氧基）苯氧基）丙酸酯白色固体，收率67%。=+25.50°（c=1，CH2Cl2）；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.90（d，J=2.2 Hz，1H，pyridine），7.68（d，J=14.5 Hz，1H，benzyl），7.48～7.52（m，2H，benzyl，CH=CH），7.13～7.17（m，2H，benzyl，C6H4，3，5-H），7.07（d，J=2.2 Hz，1H，pyridine），7.03～6.99（m，3H，C6H4，2，6-H，benzyl），6.41（d，J=8.4 Hz，1H，CH=CH），5.00（q，J=6.8 Hz，1H，CH），1.81（d，J=6.8 Hz，3H，CH3）；IR（KBr，cm-1）：3 344.45，3 081.51，1 759.67，1 621.35，1 505.07，1 260.34，1 012.72，822.21。

1.3 目标化合物的除草和杀螨活性测定

1.3.1 除草活性测定按《国家南方农药创制中心生测标准程序》［14］，用分析天平（0.000 1 g）称取一定质量的原药，用质量分数1%的吐温-80 乳化剂的DMF 配制成质量分数1.0%～5.0%的母液，然后用蒸馏水稀释备用。

盆栽法（进筛化合物）：取内径6 cm 花盆，装复合土［V（菜园土）/V（育苗基质）=1∶2］至3/4 处，直接播种杂草靶标马唐和稗草（芽率≥85%），覆土厚度0.2 cm，待杂草长至3～4 叶期左右备用，苗前土壤处理种植好杂草后即用于喷雾处理。各化合物按照50 g/hm2有效成分剂量在自动喷雾塔施药后，待杂草叶面药液晾干后移入温室培养，30 d后调查结果。

普筛结果：有效成分剂量为50 g/hm2时，茎叶喷雾处理，阳性对照是精喹禾灵，结果见表1。

表1 芳氧苯氧基丙酸香豆素酯化合物的除草活性Tab.1 Herbicidal activity of 2-（4-Aryloxyphenoxy）propionicacid coumarin ester

化合物2 和3 在50 g/hm2剂量下，对单子叶杂草马唐和稗草有较高的茎叶喷雾处理抑制活性，其中化合物2 对稗草和马唐抑制率为100%；化合物3 对稗草抑制率为94.81%，对马唐的茎叶处理抑制率为89.53%，与精喹禾灵相当，说明于芳氧苯氧丙酸母核基础上引入香豆素环对活性有较大影响。

1.3.2 杀螨活性测定参照《国家南方农药创制中心生测标准程序》，采用喷雾法［15］：供试靶标为朱砂叶螨，将接有朱砂叶螨的蚕豆叶片于Potter喷雾塔下喷雾处理，每个处理4 次重复，处理后朱砂叶螨置于24～27 ℃观察室内培养，48 h 后调查结果，以毛笔触动虫体，无反应视为死虫。试验浓度为500 mg/L。普筛结果列入表2 中。