孙强，叶家军，刘昕，陈伟，肖元，任波，赵仁欢，康持

(四川省骨科医院儿童骨科、儿童骨科教研室，四川 成都 610041)

骨感染是临床诊疗的难题，也是儿童骨科的常见病，以迁延不愈、窦道流脓、死骨死腔、畸形发育和全身感染症状为特征。延误治疗易引起肢体功能障碍及丧失、恶病质、截肢乃至危及生命。然而全身大剂量运用抗生素治疗对儿童肝肾功及免疫系统损害巨大，且不利于局部病灶疗效。此病致病菌中革兰氏阳性菌占绝大多数，以化脓性金黄色葡萄球菌为代表，可选用万古霉素治疗[1]。对于骨感染术中彻底清创病灶后的骨缺损、骨稳定性，一般的同种异体骨植入方法存在诸多问题，骨水泥填充则具有占据死腔、抑制病灶、缓解疼痛、耐腐蚀和稳定性强等诸多优点[2]。目前国内外对于载万古霉素骨水泥治疗儿童骨感染的临床研究报告较少。本文回顾性分析2015年6月至2019年6月我院采用载万古霉素骨水泥填充治疗儿童骨感染12例，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：(1)年龄3～14岁的儿童(含3岁及14岁)；(2)临床表现为受累肢体及关节红肿热痛、功能障碍，(或)伴发热等全身症状；(3)检验学检查病灶区分泌物培养结果均可查见革兰氏阳性球菌，金黄色葡萄球菌为主；(4)病灶区分泌物药敏试验结果均对万古霉素敏感，且入组病例病程长、迁延不愈、感染严重或累及关节、骨骺；(5)影像学检查X线和CT提示骨质破坏伴死骨形成，MRI提示病灶区均存在骨质破坏、骨膜增生、骨髓水肿、(或)伴窦道、脓肿形成等异常增强信号。排除标准：(1)小于3岁或大于14岁的儿童；(2)合并或伴随其他疾病，如成骨不全症、智力缺陷、Down综合征、病毒性脑炎、恶性肿瘤、急性呼吸衰竭、先天性心脏病、白血病等。剔除标准：(1)纳入后发现不符合纳入标准者；(2)纳入后未接受过治疗方案所规定的治疗措施者；(3)未完成治疗而中途退出者；(4)未按规定方案治疗，或合并使用其他疗法而无法判定疗效者；(5)出现不良事件或不良反应者，治疗无效者。

共纳入患儿12例，其中男8例，女4例，年龄5～14岁，平均(11.2±2.37)岁；肱骨2例，尺骨1例，股骨2例，胫骨5例(含腓骨1例)，跟骨2例；其中感染波及干骺端3例，波及骨骺6例，波及关节腔2例(见表1)。

1.2 手术方法

1.2.1 术前 入院后所有患儿均完善相关辅助检查(血常规、生化全套、凝血全套、手术前全套、降钙素原、血沉、白介素-6等)。术前准备，暴露病灶区，先用无菌棉签及无菌标本试管取破溃病灶部位分泌物或组织行细菌培养及药敏试验(皮肤完整的病灶区用无菌注射器取少量分泌物或关节液，无菌敷料覆盖)。再清理可见范围内感染病灶、以大量生理盐水、3%过氧化氢溶液、聚维酮碘反复冲洗。待药敏结果回示后，静脉滴注敏感抗生素及相应对症支持治疗缓解急性期症状。同期制定手术方案。

1.2.2 术中 采用全身吸入麻醉+N阻滞。常规消毒铺巾，以病灶为中心切开皮肤，逐层暴露，梭形切除窦道及周围组织，再次取病灶区深处组织行细菌培养和病理活检。对病灶区骨组织及周围炎性组织彻底清创，用组织剪清除坏死炎性组织，咬骨钳咬除坏死骨(保护骨骺)，刮匙刮除骨髓腔内骨组织直至骨组织筛状出血、软组织新鲜渗血，再以大量生理盐水、3%过氧化氢溶液、聚维酮碘反复浸泡、冲洗(时间约20 min)。术中C臂机透视确定病灶区清理彻底。重新铺无菌巾，以无菌纱布填充蘸干病灶区残留的液体和渗血，将骨水泥磷酸钙粉剂与万古霉素粉剂充分混合均匀，加入固化剂搅拌促进磷酸钙固化为颗粒，用载万古霉素骨水泥紧密填充骨缺损区，骨水泥和万古霉素的配比为10︰1。修整病灶区边界与正常骨组织边界，修平关节面，再次C臂机透视确认填充情况。根据术中伤口情况决定是否一期缝合。我院采用的自固化磷酸钙人工骨(规格RB-FM05G，国械标准20163462169)，结构分为磷酸钙盐(粉末)和固化液(可溶性磷酸盐水溶液)，其中磷酸钙人工骨活性产品(Ⅱ型)含rhBMP-2。需要术中在体外与抗生素搅拌均匀后，加入液体，搅拌3～5 min，放入模具制成颗粒状，等待15～20 min成形或直接搅拌5～10 min植入患处，初步固化时间为20 min左右，温度越高越快，24 h到达最强硬度。

表1 患者临床资料

1.2.3 术后 伤肢石膏托外固定4～6周，规律、足量运用抗生素，定期复查检验学异常指标和肝肾功。中医辨证论治后，口服五味消毒饮加减清热解毒，消痈散瘀[3]。根据患儿伤口情况、症状及体征和影像学结果决定拆除石膏时间，后期指导患儿行功能康复训练。

1.3 疗效评价 在术后3 d、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月等时间节点复查患儿影像学资料，前6个时间点复查感染和肝肾功等相应指标。比较手术前后受累关节关节活动度、下肢涉及步态等功能恢复情况；分别评估骨感染病灶区有无复发、加重，骨水泥有无松动、骨溶解，有无骨折等继发性并发症发生，伤肢有无肿痛，外观有无畸形发育，骨骺有无早闭。

2 结 果

12例患者均获随访，随访时间6～32个月，平均19.6个月。术后患者伤口愈合Ⅲ/甲或Ⅳ/甲。感染病灶无复发、加重，无红肿热痛，无病理性骨折及排异反应发生。术后1周的感染指标如血沉、白细胞、降钙素原、C反应蛋白、白介素-6[4-5]等逐渐下降至正常(见表2)。骨水泥无松动，未出现骨溶解，受累关节活动度较术前明显改善。目前未出现脱落，未出现骨骺早闭、发育畸形，下肢受累患儿均可完全负重行走，步态基本正常。

典型病例为一5岁10个月男性患儿，左跟骨慢性骨髓炎伴脓肿形成。因“左足铁钉刺伤出血疼痛2周多”入院，先期于当地医院行消毒包扎、肌注破伤风免疫球蛋白。查体：左足跟部红肿，局部皮温高、皮色红，广泛压痛明显，跟部可见2个米粒大小创口，已结痂，未感明显波动感，左踝功能稍受限。X线片示骨质缺损、破坏，CT及MRI可见左跟骨结节有一约1.0 cm×1.7 cm骨质破坏缺损区，皮质不完整，边缘欠规则，邻近足底软组织肿胀。完善术前相关检查及准备，排除手术禁忌证，行“病灶清除术+活检术+配抗生素(万古霉素)磷酸钙植入术”，静脉滴注哌拉西林钠他唑巴坦钠等抗感染。术后伤口愈合良好，感染指标无异常，术后3个月伤肢无肿痛，步态正常，术后18个月左跟骨骨感染病灶无复发。手术前后影像学资料见图1～2。

表2 术后感染指标变化情况

图1 术前X线片、CT加三维重建及MRI示骨质缺损、破坏

图2 术后3个月X线片示骨水泥稳定在位，骨感染病灶无复发及扩大

3 讨 论

近年来，儿童骨感染的发病率愈来愈高，在发展中国家比例更高[6]，以迁延不愈、窦道流脓、死骨死腔、畸形发育和全身感染症状为特征。骨感染分为急性感染、亚急性感染和慢性感染。亚急性感染多因急性感染致病菌毒力较低或患者抵抗力较强所致，慢性感染多为急性感染失治误治所致[7-9]，也可为皮肤创口感染导致的骨感染。笔者认为，首先应明确骨髓炎感染途径：血源性、创伤性和蔓延性；致病菌中革兰氏阳性菌[1]占绝大多数，以化脓性金黄色葡萄球菌为代表。Ferguson等[10]经过研究后发现在50%～75%的骨感染患者中均可检测到金黄色葡萄球菌。金葡球菌和表皮葡萄球菌能在骨或内植物表面形成一层多糖-蛋白质复合物(生物膜)。

手术清创后给予负载抗生素缓释系统已成为临床治疗骨感染的方法之一。骨感染病灶区伴有脓腔或窦道形成时致病菌常为多重耐药、高毒性的生物膜细菌[11]，细菌培养和药敏试验选择敏感抗生素至关重要，应选术中病灶清除时所取的髓内脓液或分泌物。大多数骨感染可选用万古霉素(4 g+40 g骨水泥，根据病灶大小可配比为1 g+10 g骨水泥)、庆大霉素或妥布霉素(4.8 g+40 g骨水泥)制作骨水泥占位器或含抗生素琏珠。目前庆大霉素、妥布霉素均无粉针剂，万古霉素成为优选药物之一。万古霉素对葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林敏感及耐药株、各种链球菌、肺炎链球菌及肠球菌属等多数革兰阳性菌均有良好抗菌作用，通过抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌，干扰细菌细胞壁结构中的关键组分肽聚糖来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成。万古霉素浓度1 g/mL时对成骨细胞的增殖和分化不会造成较大影响，达到10 g/mL时才会导致细胞死亡，且万古霉素能够耐高温，因此作为骨感染首选。万古霉素的浓度梯度弥散作用[12]使其在骨水泥中的含量越多释放就越多，但释放量增加的同时会影响力学性能[13]。本次选用4 g万古霉素+40 g磷酸钙骨水泥，术中手工混合优于器械真空预制，搅拌中可夹带空气以增加骨水泥的孔隙率[14]，孔隙率越高药物释放时间越长。病灶区应用载万古霉素骨水泥使局部抗生素迅速达到峰药浓度，靶向靶点治疗，当局部药物浓度超过其最低抑菌浓度5～10倍时，抗生素由抑菌剂变为杀菌剂，可显著减少全身用药量，毒副作用明显减少[15]，且药物不经过血液循环可避免病灶区缺血造成的药物运输障碍[16]。本文病例的感染指标基本于术后1周逐渐下降至正常，笔者认为是载万古霉素骨水泥和静脉滴注的相应敏感抗生素在术后1周内抗生素浓度达到峰值，对全身感染症状和局部感染病灶作用力最强；有文献[13]也认为术后1周伤口局部达到很高的药物治疗浓度，局部释放规律符合Weibull方程，安全性很高。

骨水泥自1970年代作为抗生素载体最早广泛应用于治疗骨关节感染[17]。骨水泥材料有不可降解的庆大霉素-聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥珠链、可降解的磷酸钙骨水泥和硫酸钙骨水泥。骨水泥起效因于：(1)占据死腔。塑形后填充骨缺损区，增加骨连续性和完整性，强化骨稳定性和负重能力[17]，且防止脓液聚集。(2)缓解疼痛。骨水泥凝结过程中产生120℃高温可破坏病灶周围的痛觉神经末梢，稳定骨缺损区周围微骨折[19-20]。(3)抑制病灶。骨水泥在聚合反应中产生高温，所含成分甲基苯丙酸甲酯可有效灭活细菌、炎性细胞，且可占据空腔防止感染呈侵袭性扩散。术中操作应做到彻底清创冲洗髓腔，充分止血，保持骨缺损区绝对干燥，万古霉素配比严格合理，手工搅拌充分，填充完全，修整关节面，保护骨骺生长板，预防骨水泥反应综合征[21-22]。我院采用的自固化磷酸钙人工骨水泥，磷酸钙长期以来用作骨空腔填充剂，在释放抗生素后可发生降解，且能促进骨愈合，具有占据死腔、缓解疼痛[2]、抑制病灶、耐腐蚀性、可塑性和稳定性强等诸多优点。

笔者认为，临床中骨感染应早发现、早治疗，全程规范使用敏感抗生素，长期随访。儿童除定期复查感染性指标外，更应密切关注患儿肝肾功指标的变化。严格把握慢性骨髓炎手术适应证：(1)病变周围的软组织纤维瘢痕、骨侵蚀、缺血性坏死、骨的反复炎症增殖、骨硬化、髓腔封闭、积脓、窦道流脓和有死骨且骨包壳充分形成等；(2)机体的免疫和药物难以到达局部病变，为细菌潜伏和繁殖提供条件；(3)由于耐药菌株的产生和混合感染，很难筛选出有效的抗菌药物。慢性骨髓炎因死骨被血供不良的瘢痕化软组织包裹，抗生素难以发挥作用，术中应尽可能彻底清除病灶、摘除死骨、清除增生的瘢痕和炎性肉芽组织，消灭死腔，改善局部血循，为愈合创造良好条件。

本研究12例患者目前尚未出现骨骺早闭、发育畸形，下肢受累患儿均可完全负重行走，步态基本正常，结合相关文献报告[2，4，12]此法疗效确切。但对于12例后期是否会出现骨骺早闭、关节炎、继发性发育畸形仍需长期随访，我们也将进一步跟踪后期情况。此外，载万古霉素骨水泥针对骨感染波及骨骺，后期对骨骺及骺板的生长影响程度、理化性质改变的基础医学动物试验研究，也是我们未来攻克的方向。

综上所述，载万古霉素骨水泥对儿童骨感染病变疗效显著，可有效缓解症状、降低并发症发生率和感染复发率，是一种理想的治疗儿童骨感染病变的方法之一。