李 潇，苏家增，张严妍，张丽琪，张亚琼，柳登高△，俞光岩△

(北京大学口腔医学院·口腔医院，1.口腔颌面外科，2.放射科 国家口腔疾病临床医学研究中心 口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室 口腔数字医学北京市重点实验室，北京 100081)

甲状腺癌占全身恶性肿瘤的1%，对于分化型甲状腺癌，目前国内外公认治疗方案是“手术切除加131I治疗和促甲状腺激素抑制治疗”的联合方案[1]。131I相关唾液腺炎是较常见的放射性碘治疗后并发症，其症状有唾液腺疼痛、肿胀及口干等，严重影响患者的生活质量[2]。从20世纪90年代起，唾液腺内镜开始用于唾液腺疾病的诊断和治疗，随着器械和技术的不断改进，目前可通过内镜技术直接观察唾液腺导管系统病变，并在内镜辅助下进行导管冲洗及机械扩张治疗[3]。本研究拟结合腮腺造影及内镜表现，对131I相关唾液腺炎进行分级，并对唾液腺内镜治疗的疗效进行评估分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象的选取

2012年11月至2018年11月就诊于北京大学口腔医院，诊断为131I相关唾液腺炎的患者。诊断标准为：(1)分化型甲状腺癌接受手术及术后131I靶向治疗的患者；(2)131I靶向治疗前无慢性阻塞性唾液腺炎病史；(3)131I靶向治疗后出现唾液腺区肿痛症状；(4)超声及X线检查排除唾液腺结石及占位性病变。

1.2 病史询问及临床检查

详细了解甲状腺病变诊治经过及131I治疗剂量、唾液腺病变发病过程，临床检查唾液腺大小、质地和边界，唾液腺导管口有无唾液分泌，口腔黏膜是否干燥，以及口底唾液池是否存在。

1.3 腮腺造影检查

经腮腺导管口注入碘佛醇1.0～1.5 mL，患者有胀感后停止注药，拍摄腮腺造影侧位片；后以2.5%(质量分数)柠檬酸酸刺激，5 min后拍摄腮腺造影排空片。由两位口腔影像科医生分别观察并评判造影表现，观察腮腺主导管及分支导管有无狭窄及扩张，排空功能是否正常。

1.4 唾液腺内镜检查

唾液腺内镜(T Flex，PolyDiagnost GmbH，德国)工作端外径为0.90/1.15 mm，辅助器械主要为网篮。腮腺导管口以碧蓝1.7 mL局部浸润麻醉后于导管内灌注2%(质量分数)利多卡因2～3 mL。探针逐级扩张导管口，将内镜引入导管，观察管壁形态特征，检查深度一般到达腺门处。

1.5 唾液腺内镜治疗

根据唾液腺炎症程度选择不同治疗方法：轻度炎症者采用普通灌洗，清除导管内絮状物或黏液栓，用生理盐水与地塞米松混合液冲洗导管；中重度炎症者采用机械扩张结合灌洗，用内镜头扩张导管狭窄区瘢痕粘连处，并反复冲洗导管系统。术后导管灌洗3次(每月1次)。术后6个月复查，检查腺体分泌及症状变化。症状未缓解者，再次给予内镜治疗。

1.6 疗效评估

术后3个月进行评估，根据患者症状将疗效分为3级：(1)显效：无症状或基本无症状；(2)有效：症状明显缓解，仅偶尔有腺体肿痛并可自行缓解；(3)无效：症状未缓解、加重甚或导管闭塞。治疗有效率为显效和有效病例数占总治疗病例数的比例。

1.7 统计方法

2 结果

2.1 患者一般情况

42例131I相关唾液腺炎患者，其中男性5例、女性37例，男女比例为1 ∶7.4，女性明显多于男性。32例患者131I治疗剂量明确，介于35～600 mCi(1 mCi=3.7×107Bq)之间，中位剂量150 mCi。其中接受一次131I治疗的患者15例，剂量35～150 mCi(中位剂量110 mCi)；接受两次131I治疗的患者14例，累积剂量125～350 mCi(中位剂量200 mCi)；接受三次131I治疗的患者3例，累积剂量240～600 mCi(中位剂量320 mCi)。主诉双侧腮腺区肿胀32例，单侧腮腺区肿胀8例，单侧下颌下腺区肿胀1例，双侧腮腺区及双侧下颌下腺区均肿胀者1例；伴随口干症状者14例。病程为2天至2年(中位时间为2个月)。接受一次131I治疗患者病程为2天至2年(中位时间1个月)，接受两次131I治疗患者病程为2周至2年(中位时间2个月)，接受三次131I治疗患者病程为3周至5个月(中位时间1.5个月)。

2.2 临床检查结果

42例患者中，临床检查显示腮腺肿大者11例。挤压腮腺后，观察导管口唾液分泌量尚可11例，分泌量较少25例，无明显分泌6例。口底唾液池均存在。

2.3 腮腺造影检查结果

接受腮腺造影检查者33例(65侧)，其中主导管轻度粗细不均8侧，排空正常5侧，稍迟缓3侧；主导管存在一处重度狭窄、排空迟缓23侧，主导管广泛重度狭窄22侧，导管口闭塞者12侧。

2.4 唾液腺内镜检查结果

接受唾液腺内镜检查者33例(65侧)，内镜下见主导管轻度狭窄、管壁炎性充血者8侧；23侧导管存在一处重度狭窄；导管全程重度狭窄，管壁苍白，弹性差者22侧，导管闭锁者12侧。导管内见絮状物或黏液栓者13侧(20%)，有息肉状增生物者3侧(4.6%，图1)。

2.5 131I相关唾液腺炎的分级

以腮腺造影和内镜检查结果为依据[4]，可将131I相关唾液腺炎的炎症严重程度分为3级：(1)轻度炎症：主导管轻度粗细不均，排空正常或稍迟缓；导管存在轻度狭窄，但可通过0.90 mm内镜(图2A)。(2)中度炎症：主导管存在一处重度狭窄，排空明显迟缓； 0.90 mm内镜头不能直接通过，需经机械扩张后方能通过(图2B)。(3)重度炎症：主导管存在2处或以上重度狭窄或全段狭窄，甚至闭塞，内镜不能完全扩张(图2C)。

33例(65侧)同时具有腮腺造影和内镜检查的患者中，轻度炎症8侧，中度炎症23侧，重度炎症34侧。

分析炎症程度分级与接受131I治疗次数的关系，结果显示，接受一次治疗的17例患者的33侧腺体中，轻度炎症3侧，中度炎症13侧，重度炎症17侧。接受两次131I治疗的15例患者的30侧腺体中，轻度炎症5侧，中度炎症8侧，重度炎症17侧。接受三次131I治疗的1例患者的2侧腺体均有中度炎症。炎症程度与接受131I治疗次数无明显相关性(P=0.233)。

2.6 疗效分析结果

33例(65侧)131I相关唾液腺炎患者接受内镜治疗。轻度炎症的8侧腺体在内镜下导管灌洗治疗后症状均消失，治疗有效率100%。中度炎症的23侧腺体均行导管灌洗和扩张，显效11侧，有效7侧，无效5侧，治疗有效率为78.3%(18/23)。重度炎症患者中，1例(2侧)失访。有随访结果的患者中，显效4侧，有效14侧，无效14侧，治疗有效率为56.2%(18/32)。经随访的63侧腺体，显效22侧，有效22侧，无效19侧，总有效率为69.8%。炎症程度越轻，治疗有效率越高(P<0.001)。

3 讨论

131I相关唾液腺炎是分化型甲状腺癌患者术后放射性碘治疗的并发症。钠碘同向转运体(sodium iodide symporter，NIS)存在于甲状腺滤泡细胞基底膜上，它利用细胞跨膜钠离子浓度梯度作为驱动力将131I转运至甲状腺滤泡细胞[5-6]。131I在衰变过程中释放出β射线，对周围腺体及甲状腺癌转移灶产生辐射，从而达到治疗作用[7]。腮腺导管上皮细胞膜上也存在NIS，故腮腺导管也会浓聚131I，因此，131I治疗分化型甲状腺癌的同时也会对腮腺组织产生影响。131I在唾液腺的浓度是血浆浓度的30～40倍[8]，这是唾液腺损伤的基础。β射线辐射最大射程约2.4 mm，浓聚在腮腺导管处的131I衰变过程中发出的β射线较少波及到腺泡处，故腮腺导管为发生辐射损伤的主要部位。腮腺导管部分上皮细胞在受到辐射后发生肿胀、变性、纤维化甚至坏死，使导管管腔变窄，管壁弹性降低，从而导致阻塞性唾液腺炎的一系列症状[9-10]。

关于甲状腺癌术后131I治疗引起唾液腺炎的发生率各报道不一。Allweiss等[11]对87例甲状腺癌术后131I治疗的患者随访观察4年，11.5%出现不同程度的唾液腺炎。Silberstein[12]报道，131I治疗甲状腺癌后，急性唾液腺炎的发生率为24%～67%，慢性唾液腺炎的发生率为11%～43%。131I相关唾液腺炎的发生率与131I的累积剂量呈正相关[13]。Chow[14]报道， 5 GBq(135 mCi)碘剂量可对近10%的患者产生影响，表现为唾液腺炎和味觉的改变，如果剂量升高到37 GBq(1 000 mCi)，唾液腺炎的发生率可达到55%。本研究中131I治疗中位累积剂量为150 mCi，与文献相符。

131I相关唾液腺炎的主要临床表现是在131I治疗后出现唾液腺区的疼痛、肿胀及口干等症状，部位主要在双侧腮腺，少数位于单侧腮腺区。单侧发生的原因，有学者推测可能是由于放射性碘不对称浓聚的结果[15]。本研究中同时有腮腺造影和内镜检查的33例患者，32例累及双侧腮腺，仅1例累及单侧腮腺。本研究共纳入42例131I相关唾液腺炎患者，男女比例为1 ∶7.4，女性明显多于男性，与文献相符[16]。疾病病程长短不一，为2天至2年，平均3.8个月。有研究表明，唾液腺在口服131I后2～4 h吸收达到高峰[17]，出现细胞破坏，故131I相关唾液腺炎可以急性发病，治疗后短时间即出现症状。

131I相关唾液腺炎的主要受累部位是导管系统，腮腺造影是观察和诊断慢性阻塞性腮腺炎的主要手段之一，可以较全面地观察受累腺体导管系统的变化[18]。我们将腮腺造影用于131I相关唾液腺炎的诊断，造影片上主要表现为一处或多处导管狭窄，部分病例中分支导管未显影。超声检查难以细致观察导管系统的改变，但可以显示腺体的整体形态及血供，131I相关唾液腺炎在急性炎症阶段表现为腺体体积增大、充血[19]，随着病变进一步发展，腺体实质纤维化，最终发生严重的萎缩，体积明显缩小[3]。唾液腺内镜技术可以直接观察导管系统病变[18]，目前唾液腺内镜技术已广泛应用于唾液腺疾病的临床诊治并取得良好效果[17]。本研究对33例(65侧)131I相关唾液腺炎进行内镜检查，发现其主要表现为：主导管管壁黏膜变苍白；导管壁纤维化，从而使管壁弹性降低；导管壁黏膜充血；导管内有絮状物或黏液栓子存在；导管内径狭窄，管径缩小。这些不同表现与病变处于不同炎症时期有关。

131I相关唾液腺炎经历了一个由急性转为慢性、病变由轻变重的演变过程，不同时期可有不同的表现，需要采取不同的治疗策略。因而，根据炎症严重程度制定131I相关唾液腺炎的分级是非常必要的。本研究结合腮腺造影与唾液腺内镜表现，将131I相关唾液腺炎分为轻、中、重三级。33例患者的65侧腺体中，轻度炎症8侧，中度炎症23侧，重度炎症34侧，轻度炎症者较少，这可能与就诊患者绝大多数症状较为明显，病变已处于中、晚期有关。

131I相关唾液腺炎与慢性阻塞性腮腺炎虽然发病原因不同，但病变性质颇为相似，因此可以采取相似的治疗原则，包括自我维护疗法(多喝水、按摩腺体、咀嚼无糖口香糖、淡盐水漱口)、催唾剂的应用、普通导管冲洗以及唾液腺内镜治疗等。唾液腺内镜不仅广泛用于唾液腺结石的取出，而且也可用于慢性阻塞性腮腺炎等炎症性病变。除通过导管灌洗清除絮状物或黏液栓子、清洁导管系统外，还可以通过机械扩张导管狭窄部位，较持久地解除梗阻[10]。本研究对33例共65侧131I相关唾液腺炎进行唾液腺内镜治疗，治疗的总有效率为69.8%，与文献报告结果相近[20]，表明唾液腺内镜是一种有效的治疗手段。分析炎症程度分级与疗效的关系，结果显示，轻度炎症者经导管灌洗后，均能使症状消除；中重度炎症者需在导管灌洗的同时行导管扩张治疗，治疗有效率为71.1%。这一结果一方面说明我们提出的分级标准可有效指导内镜治疗，另一方面也提示，中重度炎症的治疗有效率相对降低，对于131I相关唾液腺炎，应当早期发现、早期诊断和早期治疗。131I半衰期为8 d，经过近两个月的代谢衰变后，体内含量近乎于无[7]。放射性碘治疗2～3个月后，如能及时采用唾液腺内镜辅助治疗导管阻塞，腮腺导管新生上皮细胞可以取代受损变性的上皮细胞，完成导管上皮的更新修复。如不能及时治疗，受损变性的导管壁黏膜形成瘢痕愈合，导致新生上皮无空间替代变性的上皮细胞，最终形成狭窄的管腔，错过治疗疾病的最佳时机，临床治疗效果欠佳。

本研究不足之处在于病例数较少，缺乏对照组的研究，后期将继续增加病例数，并以传统治疗方式作为对照组，进一步明确131I相关唾液腺炎的炎症分级对于治疗方案设计的指导作用以及更客观地评价唾液腺内镜的治疗效果。